[發(fā)明專利]一種替米沙坦中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110329537.2
• 申請(qǐng)日: 2021-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN113045501B
• 公開（公告）日: 2022-09-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史蘭香;張寶華;張之奎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石家莊學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D235/08
• 分類號(hào): C07D235/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種替米沙坦的中間體7?甲基?2?正丙基?3H?苯并咪唑?5?醛的制備方法。該制備方法，包括如下步驟：3?甲基?4?正丁酰胺基?5?硝基苯甲酸與SOCl₂反應(yīng)成酰氯，與苯磺酰肼反應(yīng)制備中間體（1）；中間體（1）被Zn，CaCl₂和乙醇還原，再在醋酸中合環(huán)，制備中間體（2）；中間體（2）在堿存在下制成7?甲基?2?正丙基?3H?苯并咪唑?5?醛。本發(fā)明的方法反應(yīng)步驟少，成本低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成與有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種替米沙坦的中間體的制備方法。

背景技術(shù)

7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛是制備抗高血壓藥物替米沙坦的關(guān)鍵中間體，與中間體2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑相比，它的醛基更容易與N-甲基鄰苯二胺縮合制備2-正丙基-4-甲基-6（1’-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑中間體。東北農(nóng)業(yè)大學(xué)以鄰苯甲胺為起始原料，經(jīng)酰化、Blanc反應(yīng)制備了3-甲基-4-正丁酰胺基芐氯，其與六亞甲基四胺反應(yīng)制備3-甲基-4-正丁酰胺基苯甲醛，再經(jīng)硝化、鐵粉/冰醋酸還原、環(huán)化得到7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛。如下式所示：

本方法原料便宜，但反應(yīng)步驟長(zhǎng)，收率不高，會(huì)產(chǎn)生大量鐵泥污染環(huán)境，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供了一種路線新穎、原料價(jià)格便宜，對(duì)環(huán)境污染小的替米沙坦中間體7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的工業(yè)制備方法。

一種替米沙坦中間體7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：

所述3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸與5倍量的SOCl₂混合，回流反應(yīng)1h，減壓蒸餾回收過(guò)量的SOCl₂，剩余物溶于二氯甲烷中，冷至0℃，加入一定量的三乙胺和苯磺酰肼，0℃反應(yīng)1h，然后室溫反應(yīng)3h，傾入水中，分層，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，制得中間體（1）。本步驟避免水分的引入，兩步反應(yīng)在一鍋中完成。中間體（1）粗品直接用于下一步反應(yīng)。

步驟2：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，所述中間體（1）溶于乙醇/冰醋酸中，加入催化量Fe粉和PdCl₂，室溫加氫至0.15-0.2MPa，反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，過(guò)濾回收催化劑，減壓蒸餾回收乙醇，剩余液加熱回流反應(yīng)1h，減壓蒸餾回收冰醋酸，加乙酸乙酯溶解剩余物，加入NaHCO₃溶液，攪拌，分層，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗滌，干燥，濃縮，制得中間體（2）。兩步反應(yīng)在一鍋中完成。

步驟3：

所述中間體（2）溶于乙二醇中，加入一定量的固體物，加熱至160-165℃，加入堿，反應(yīng)10∽15min，放出大量氣體，降溫，過(guò)濾，減壓回收大部分乙二醇，剩余物加水和乙酸乙酯，攪拌，分層，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，制得7-甲基-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-醛。10-15℃下，水相用濃鹽酸調(diào)至酸性，析出結(jié)晶，過(guò)濾，水洗，加氫氧化鈉中和成鹽，濃縮，冷卻，干燥，制得苯亞磺酸鈉。

進(jìn)一步地，步驟1中，第二步反應(yīng)，3-甲基-4-正丁酰胺基-5-硝基苯甲酸與苯磺酰肼、三乙胺的投料摩爾比為1：1.1-1.2：1.3-1.5。