[發明專利]一種拉氧頭孢鈉合成工藝

有效

• 申請號: 202110324817.4
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN113072567B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 陸一峰;路國榮
• 申請（專利權）人: 海南海靈化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D505/20
• 分類號: C07D505/20;C07D505/06
• 代理公司: 海南漢普知識產權代理有限公司 46003
• 代理人: 洪麗云

本發明提供一種拉氧頭孢鈉合成工藝，包括以下步驟：(1)將注射用水加入合成罐中，加入氮雜雙環甲酸，加入活性炭和海藻酸鈉水凝膠，再滴加5?10mol/L鈉調節劑，攪拌，于20?30℃反應30?40min，得到含有拉氧頭孢鈉的粗產物；其中，所述氮雜雙環甲酸與活性炭和海藻酸鈉水凝膠的質量比為100：18?22：3?5；(2)反應結束調節pH值為8?9后，使用鈦棒過濾器進行過濾，將濾液，送至蒸餾罐中減壓濃縮，將濃縮物加入體積比為1：8?10的乙酸乙酯和甲醇混合溶劑中，震蕩5?10min，靜置后，取水層真空濃縮、凍干，制得拉氧頭孢鈉。改進工藝后獲得產品收率高，而且雜質少、純度高，有利于提高藥效，降低不良反應發生率。

技術領域

本發明涉及抗感染藥物合成技術領域，特別涉及一種拉氧頭孢鈉合成工藝。

背景技術

拉氧頭孢屬于人工合成類氧頭孢烯類抗生素，抗菌譜與第三代頭孢菌素類相似，對腦膜炎球菌、淋球菌、流感嗜血桿菌和大部分腸桿菌科細菌，包括對第一、第二代頭孢菌素、青霉素類及氨基糖苷類耐藥菌株均有活性；對脆弱類桿菌更具活性，對厭氧菌的作用與頭孢西丁相當。除腸球菌外，本品對產或不產酶葡萄球菌及大多數鏈球菌均有活性，但比不上第三代頭孢菌素類，也不如第一代頭孢菌素類。另外，銅綠假單胞菌和不動桿菌對本品耐藥。拉氧頭孢是一種β-內酰胺類抗菌素，拉氧頭孢結構式如下：

拉氧頭孢化學名為7-((羧基(4-羥基苯基)乙酰)氨基)-7-甲氧基-(3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。與傳統頭孢相比，其3位側鏈增強抗菌性能，7位側鏈擴大了抗菌范圍，并起到延長藥效、減少耐藥性的作用。拉氧頭孢鈉為第三代頭孢菌素類抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所致敗血癥、下呼吸系感染、腹腔膽系感染、復雜性尿路感染和嚴重皮膚軟組織感染等。現有合成工藝，脫羧基拉氧頭孢、1-甲基-5-巰基四氮唑等雜質殘留較多，還有拉氧頭孢內酯雜質、拉氧頭孢甲酯雜質生成，增加了不良反應的發生率。

發明內容

鑒于此，本發明提出一種拉氧頭孢鈉合成工藝，解決上述技術問題。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種拉氧頭孢鈉合成工藝，包括以下步驟：

(1)將注射用水加入合成罐中，加入氮雜雙環甲酸，加入活性炭和海藻酸鈉水凝膠，再滴加5-10mol/L鈉調節劑溶液，攪拌，于20-30℃反應30-40min；其中，所述氮雜雙環甲酸與注射用水的質量比為1：2-3；所述氮雜雙環甲酸與活性炭和海藻酸鈉水凝膠的質量比為100：18-22：3-5；

所述氮雜雙環甲酸的化學式如式(a)所示：

(2)反應結束調節pH值為8-9后，使用鈦棒過濾器進行過濾，將濾液，送至蒸餾罐中減壓濃縮，將濃縮物加入體積比為1：8-10的乙酸乙酯和甲醇混合溶劑中，震蕩5-10min，優選震蕩條件為功率380-430W，頻率為25-35kHz，靜置后，取水層真空濃縮、凍干，制得拉氧頭孢鈉。

進一步的，步驟(1)中，所述氮雜雙環甲酸與鈉調節劑的摩爾比為1：2-2.1。

進一步的，步驟(2)中，所述濃縮物與混合溶劑的質量體積比kg/L為1：3-5。

進一步的，步驟(1)中，所述氮雜雙環甲酸與活性炭和海藻酸鈉水凝膠的質量比為100：20：4.3。

進一步的，步驟(1)中，所述活性炭為椰殼纖維基活性炭、核桃殼活性炭、木炭中至少一種，優選椰殼纖維基活性炭。

進一步的，所述鈉調節劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉中一種或者兩種以上混合物。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：