[發明專利]一種勞拉替尼原料藥中殘留溶劑的檢測方法

在審

• 申請號: 202110323190.0
• 申請日: 2021-03-26
• 公開（公告）號: CN113092607A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 付丙月;段崇剛;王金虎;王長斌;張寧;王穎超;張云
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/30;G01N30/32;G01N30/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種頂空氣相色譜法測定勞拉替尼原料藥中的溶劑殘留量，具體為：(1)制備待檢測殘留溶劑對照品溶液；(2)制備供試品溶液；(3)檢測樣品，利用氫火焰離子化檢測器(FID)，經程序升溫，頂空進樣方式，最后按外標法計算，同時檢測乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4?二氧六環、甲苯和N,N?二甲基甲酰胺7種有機溶劑。本方法簡單，靈敏，精準，適用于工業化生產中勞拉替尼原料的質量控制。

技術領域

本發明涉及一種勞拉替尼原料藥中殘留溶劑的檢測方法，采用頂空氣相色譜法檢測勞拉替尼中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的含量，屬于藥物分析檢測領域。

背景技術

勞拉替尼，英文名：Lorlatinib，是一種ALK抑制劑。由美國輝瑞(Pfizer)公司通過對克唑替尼(Crizotinib)改造而得，具有較強的血腦屏障透過能力，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變。2014年該藥物進入臨床試驗，用于肺癌的治療，主要針對第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥和第二代ALK抑制劑色瑞替尼(Ceritinib)和艾樂替尼(Alectinib)耐藥的非小細胞肺癌(NSCLC)患者，特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

本發明針對勞拉替尼原料藥合成工藝中用到的有機溶劑，如：乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺等，采用頂空氣相色譜法準確測定原料中溶劑的殘留量，以保證藥品的安全、有效和質量可控。

發明內容

本發明的目的是建立一種勞拉替尼原料藥中有機殘留溶劑的檢測方法，利用頂空氣相色譜法，迅速、準確地檢測勞拉替尼中乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺7種有機溶劑殘留量。該方法的優點：1、操作簡單，實用性強，；2、靈敏度好，準確度高，分離度好，可對原料中各雜質進行有效的控制。

本發明提供了一種勞拉替尼原料藥中殘留溶劑的檢測方法，步驟如下：

(1)取乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺適量，精密稱定，置于100ml量瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺溶劑并稀釋至刻度，搖勻，制成丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰乙酸和甲苯分別約為500、60、500、500、38、89、88ug/ml的混合對照品溶液；

(2)精密稱取勞拉替尼500mg，置一10ml頂空瓶中，精密量取N,N-二甲基甲酰胺3ml加入，密封，輕輕搖勻，作為供試品溶液；

(3)采用氣相色譜法，FID檢測器，經程序升溫，頂空進樣，檢測空白溶液、對照品溶液和供試品溶液，記錄圖譜，按外標法計算乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺殘留溶劑含量。

進一步地，本發明所述的檢測方法中，采用聚硅氧烷毛細管色譜柱，起始溫度為30℃～50℃，進樣口溫度180℃～260℃，檢測溫度200℃～260℃，載氣為惰性氣體，流速1.0～4.0ml/min，分流比5～20：1。

更進一步地，本發明所述的檢測方法中，色譜柱為Agilent DB-624(30m×0.32mm，1.8μm)；起始溫度優選35℃～45℃，最優值為35℃；進樣口溫度優選200℃～210℃，最優值為200℃；檢測溫度優選240℃～250℃，最優值為250℃；載氣為N₂；流速優選2.0ml/min～4.0ml/min，最優值為3.0ml/min；分流比優選10～15：1，最優值為5：1。

本發明與已有技術相比的積極效果在于：

1、本發明中氣相色譜條件適用于勞拉替尼原料藥有機溶劑殘留的檢測，可快速準確的檢測出乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、三乙胺、1,4-二氧六環、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺7種殘留溶劑含量。