[發明專利]25-羥基膽固醇合成及純化的方法

有效

• 申請號: 202110321112.7
• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN113185565B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 張先南;張大瑋;王玉堯;陳璋;李泳;司玉貴
• 申請（專利權）人: 江西天新藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 劉依云;王崇

本發明涉及有機化學合成技術領域，具體涉及一種25?羥基膽固醇合成及純化的方法，包括以下步驟：(1)使含有式(I)所示化合物和式(II)所示化合物的混合物與加成試劑接觸，得到加成產物；其中，以所述混合物的總重量為基準，所述式(I)所示的化合物的含量為10?60wt％；所述加成試劑具有式(III)所示的結構；式(I)和式(II)中，R¹為H或C1?C4的酰基；式(III)中，R²為C1?C4的酰基；并且，R¹和R²相同或不同；(2)使所述加成產物與堿進行皂化反應，得到皂化產物；之后經結晶分離得到25?羥基膽固醇。本發明提供的制備25?羥基膽固醇的方法，具有原料易得、工藝步驟簡單且安全的優勢。

技術領域

本發明涉及有機化學合成技術領域，具體涉及一種25-羥基膽固醇合成及純化的方法。

背景技術

25-羥基維生素D3有廣泛的應用前景，經濟價值高，25-羥基膽固醇是合成25-羥基維生素D3的重要原料。現有的制備25-羥基膽固醇的方法通常包括以下方法，例如：

(a)羥汞法

該方法(C.R.Chimie,6,79-82,2003)以24-脫氫膽固醇(或衍生物)為原料，采用醋酸汞做羥汞化反應，用到了劇毒汞試劑，污染大，存在較大的安全隱患，汞殘留難去除，難以實現工業化；

(b)環氧氧化法

該方法(Chem.Pharm.Bull.21(2),457-458,1973)以24-脫氫膽固醇作為起始原料，在間氯過氧苯甲酸作為環氧化試劑的條件下進行環氧化反應，環氧化反應結束后利用四氫鋁鋰進行開環。該方法用到了過氧化劑和強還原性的四氫鋁鋰，操作要求高，存在較大的安全隱患，且m-CPBA環氧化C24-C25的雙鍵生成得到氧化物的選擇性差，會環氧化C5-C6的雙鍵，得到隨機混合物，造成25-羥基膽固醇和副反應的產物難分離，不適于工業化。

(c)路易斯酸催化水合法

該工藝路線(CN104130306A)以24-脫氫膽固醇(或衍生物)為原料，在路易斯酸催化劑催化條件下，1～100eq的水合試劑作用下，24位的雙鍵打開，水合試劑(R²為H或C1～C4的酰基)與24-脫氫膽固醇(或衍生物)發生水合反應。水合產物用堿皂化得到25-羥基膽固醇。該路線的原料為高含量24-脫氫膽固醇(或衍生物)，工業生產中難得到，且用到了難除去的路易斯酸催化劑，甚至要用到含重金屬的路易斯酸催化劑才能得到較高轉化率，有安全隱患，環保壓力大。難以實現工業化。

綜上，現有技術中制備25-羥基膽固醇時，需要使用較純的24-脫氫膽固醇(或衍生物)作為起始原料，但是制備較純的24-脫氫膽固醇(或衍生物)成本較高、操作復雜，不利于工業化生產。同時，現有的制備25-羥基膽固醇的方法存在工藝復雜且存在安全隱患的缺陷，并且，原料24-脫氫膽固醇(或衍生物)不易得到；因此，需要尋求一種原料易得、工藝簡單且安全的制備25-羥基膽固醇的方法。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有技術存在的原料不易得、制備工藝復雜且存在安全隱患的技術問題，提供一種制備25-羥基膽固醇的方法，該方法具有原料易得、工藝步驟簡單、安全系數高等優勢，同時還利于實現產業化。

本發明的發明人經大量的研究發現，在制備25-羥基膽固醇，可以使用24-脫氫膽固醇(或衍生物)+膽固醇(或衍生物)的混合物料作為起始原料，無須得到純度較高的24-脫氫膽固醇(或衍生物)，節約了大量的純化成本(例如需要高效工業制備柱提純得到純的24-脫氫膽固醇，成本非常高)，并且制備收率也可達到與現有技術相當的水平。

為了實現上述目的，本發明提供一種25-羥基膽固醇合成及純化的方法，該方法包括以下步驟：