[發明專利]一種鹽酸舒托必利的結晶方法

有效

• 申請號: 202110320512.6
• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN113045467B
• 公開（公告）日: 2022-09-27
• 發明（設計）人: 徐形典;林德樟;張志勇;賀江華;周東平;丘日雀
• 申請（專利權）人: 乳源東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/09
• 分類號: C07D207/09
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳嘉毅

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種鹽酸舒托必利的結晶方法。該方法采用無水乙醇和甲醇/異丙醇作為溶劑對鹽酸舒托必利粗品進行重結晶，在一定的溫度控制條件下，可以得到棒狀的精制鹽酸舒托必利晶體，將堆密度控制在0.3g/mL以下，完全滿足生產制劑要求；并且保持較高的收率，適合大規模工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域。更具體地，涉及一種鹽酸舒托必利的結晶方法。

背景技術

鹽酸舒托必利(Sultopride Hydrochloride)是原研廠家日本共和藥品研制，具有中樞抗多巴胺的作用，作用于多巴胺D2受體，是一種多巴胺受體阻斷劑，也是一種苯甲酰胺類抗精神病新藥。鹽酸舒托必利與舒必利相比，鎮靜作用更強，對狂躁、幻覺、妄想及精神運動性興奮有抑制作用；與氯丙嗪、氟哌啶醇及鋰相比，具有作用速度快、強、毒副作用小的優勢，因此在控制急性精神興奮狀態方面有顯著的特點。

目前制備得到鹽酸舒托必利粗品后充采用乙醇進行重結晶，如中國專利申請CN104447476A公開了一種鹽酸舒托必利的制備方法，該方法合成得到鹽酸舒托必利粗品后分別加入無水乙醇和活性炭進行重結晶和除雜，最后得到鹽酸舒托必利產品；中國專利申請CN104744332A公開了一種鹽酸舒托必利的生產方法，該方法合成得到的鹽酸舒托必利粗品也是用無水乙醇進行重結晶。但是上述重結晶方法所得到的結晶大部分均為顆粒狀，且堆密度較大，不利于后續制劑生產；且原研廠商堆密度都較小，在0.2g/mL以內，若堆密度差異較大，不利于該產品的一致性藥效評價。

因此，迫切需要提供一種可控制鹽酸舒托必利晶型，顯著減小堆密度的鹽酸舒托必利結晶方法。

發明內容

本發明要解決的技術問題是克服現有鹽酸舒托必利粗品重結晶所得到的結晶大部分均為顆粒狀，且堆密度較大，不利于后續的制劑和一致性藥效評價的缺陷和不足，提供一種可控制鹽酸舒托必利晶型，顯著減小堆密度的鹽酸舒托必利結晶方法。

本發明的目的是提供一種鹽酸舒托必利的結晶方法。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一種鹽酸舒托必利的結晶方法，包括以下步驟：

S1、向鹽酸舒托必利粗品中加入醇溶液A和醇溶液B，60～80℃加熱攪拌回流至溶解澄清，降溫至45～55℃析出固體保溫攪拌；

S2、升溫至50～70℃攪拌至部分溶解，再梯度降溫至20～30℃靜置，再降溫至10～20℃，保溫攪拌，過濾、淋洗、干燥、粉碎，得精制鹽酸舒托必利；

其中，所述醇溶液A為無水乙醇，所述醇溶液B為甲醇或異丙醇；所述醇溶液A和醇溶液B的質量比為(20～80):1。

發明人在實踐中發現，鹽酸舒托必利在重結晶的過程中，極易爆析，且析出的晶體在顯微鏡下觀察為顆粒狀，堆密度較大，所以在重結晶過程中，除了在特定比例的溶劑中以外，還需要精確地控制溫度，先加熱溶溶解，析出固體后再升溫溶解部分結晶，然后梯度降溫靜置，低溫攪拌得到最終產物。

優選地，步驟S1中，所述醇溶液A和醇溶液B的質量比為(20～40):1。

更優選地，步驟S1中，所述醇溶液A和醇溶液B的質量比為40:1。

進一步地，所述鹽酸舒托必利粗品與醇溶液A的質量比為1：(2～6)。

優選地，步驟S1中，所述鹽酸舒托必利粗品與醇溶液A的質量比為1：(3～5)。

進一步地，步驟S1中，析出固體保溫攪拌3～5h。

更進一步地，步驟S2中，升溫至50～70℃攪拌3～8h。

進一步地，步驟S2中，梯度降溫至20～30℃靜置10～20h。