[發(fā)明專利]Torin1在制備緩解藥源性周圍神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110318837.0
• 申請(qǐng)日: 2021-03-25
• 公開（公告）號(hào): CN113262225B
• 公開（公告）日: 2022-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳佳瑩;張翔南;嚴(yán)文萍;洪東升;趙青威;盧曉陽;姜賽平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/496
• 分類號(hào): A61K31/496;A61P25/02
• 代理公司: 浙江千克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33246
• 代理人: 冷紅梅

本發(fā)明公開了Torin1在制備緩解藥源性周圍神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。所述周圍神經(jīng)減毒作用包括硼替佐米以及其他蛋白酶體抑制劑的周圍神經(jīng)毒性。本發(fā)明通過構(gòu)建動(dòng)物硼替佐米致周圍神經(jīng)毒性的模型，利用藥理學(xué)及分子生物學(xué)手段，從整體、細(xì)胞和分子水平等多個(gè)層面證實(shí)Torin1具有減輕硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的作用，可有效緩解硼替佐米引起的神經(jīng)性疼痛，提示Torin1是一種有前景的硼替佐米減毒藥物研發(fā)新方向，為防治硼替佐米周圍神經(jīng)毒性提供了新的治療手段，為新藥篩選提供了基礎(chǔ)。

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及Torin1在制備緩解藥源性周圍神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。

(二)背景技術(shù)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是腫瘤性漿細(xì)胞在骨髓中多灶性惡性增殖所致的一種疾病，約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的10％，且近年來發(fā)病率逐年增高。MM至今仍無法治愈，化療后的中位無進(jìn)展生存期僅12.0個(gè)月，中位總生存期僅36.1個(gè)月，絕大多數(shù)患者都因復(fù)發(fā)、耐藥，最終導(dǎo)致死亡。硼替佐米(bortezomib)為一種蛋白酶體抑制劑，是目前批準(zhǔn)用于MM初發(fā)、難治/復(fù)發(fā)及維持治療的一線藥物。雖然，硼替佐米療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，但其有明顯的周圍神經(jīng)毒性(發(fā)生率高達(dá)40％～60％)，會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變?；颊弑憩F(xiàn)為疼痛、麻木、感覺異常、感覺缺失、灼燒感等，也可能累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，甚至導(dǎo)致癱瘓。

目前，硼替佐米的周圍神經(jīng)毒性機(jī)制尚未探明，臨床缺乏有效的治療手段，只能以對(duì)癥止痛為主，但療效非常有限。周圍神經(jīng)毒性已成為臨床上硼替佐米減量甚至停藥的主要原因之一，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后，也是導(dǎo)致MM患者死亡的重要因素。申請(qǐng)人前期研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米給藥會(huì)引起動(dòng)物坐骨神經(jīng)的脫髓鞘損傷，并導(dǎo)致坐骨神經(jīng)中施旺細(xì)胞的溶酶體數(shù)量減少和溶酶體功能障礙。

Torin1是mTORC1/2的抑制劑，動(dòng)物研究顯示其具有抗炎、抗腫瘤、抗衰老等多種生理作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，Torin1除了能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，還是溶酶體功能的有效激活劑，但其能否緩解硼替佐米引起的周圍神經(jīng)毒性尚未可知。因此，深入揭示Torin1對(duì)硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的減毒療效及具體機(jī)制，將有助于推動(dòng)以溶酶體為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)，并為硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的防治提供新的途徑與策略。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供Torin1在制備緩解周圍神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

Torin1在制備緩解藥源性周圍神經(jīng)毒性的藥物中的應(yīng)用。所述周圍神經(jīng)減毒作用包括硼替佐米以及其他蛋白酶體抑制劑的周圍神經(jīng)毒性。

優(yōu)選的，所述周圍神經(jīng)毒性為硼替佐米引起的周圍神經(jīng)毒性。本發(fā)明通過構(gòu)建動(dòng)物硼替佐米致周圍神經(jīng)毒性的模型，利用藥理學(xué)及分子生物學(xué)手段，從整體、細(xì)胞和分子水平等多個(gè)層面證實(shí)Torin1具有減輕硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的作用，可有效緩解硼替佐米引起的神經(jīng)性疼痛。提示Torin1是一種有前景的硼替佐米減毒藥物研發(fā)新方向。

具體的，所述周圍神經(jīng)毒性包括：神經(jīng)性疼痛、感覺異?；蜻\(yùn)動(dòng)功能受限等。優(yōu)選的，所述Torin1用于制備硼替佐米致周圍神經(jīng)痛的止痛藥物。

本發(fā)明中Torin1用于治療硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的原理：Torin1可上調(diào)坐骨神經(jīng)中溶酶體蛋白水解酶的活性，改善硼替佐米引起的溶酶體功能受限；同時(shí)，也促進(jìn)施旺細(xì)胞的自噬泡降解，逆轉(zhuǎn)硼替佐米導(dǎo)致的自噬流障礙，最終發(fā)揮緩解硼替佐米周圍神經(jīng)毒性的作用。

更為具體的，所述藥物為周圍神經(jīng)病變中的調(diào)節(jié)溶酶體功能藥物或調(diào)節(jié)自噬藥物。

所述Torin1可添加藥物可接受的載體，制成常見的口服劑、外用劑或注射劑，或者與其他具有相同功能的藥物制成復(fù)方制劑。

所述藥物中的Torin1為脂質(zhì)體Torin1、Torin1的鹽或Torin1復(fù)合物。