[發(fā)明專利]一種載藥溫敏性水凝膠遞送體系及其制備方法與應(yīng)用

在審

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• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN112933038A
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊顯珠;劉夢婷;陳云華;曹紫洋;張潤林
• 申請（專利權(quán)）人: 華南理工大學(xué)
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K31/704;A61K47/36;A61K47/42;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華

本發(fā)明公開了一種載藥溫敏性水凝膠遞送體系及其制備方法與應(yīng)用。該體系包括溫敏超分子聚合物、藥物和小分子多肽；所述藥物為化療藥物；所述小分子多肽為免疫佐劑。該制備方法包括以下步驟：將藥物和小分子多肽與溫敏超分子聚合物通過簡單的物理混合，加入無菌磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，然后放置在30℃以上環(huán)境中成膠得到。本發(fā)明的載藥溫敏性水凝膠遞送體系通過瘤內(nèi)注射到腫瘤組織周邊成膠后，可實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織中持續(xù)緩慢釋放藥物。在小鼠CT26結(jié)直腸癌皮下腫瘤模型中，該載藥溫敏性水凝膠遞送體系具有較好的生物安全性，并且能有效激活小鼠機(jī)體的免疫效應(yīng)，抑制腫瘤的生長，該溫敏性水凝膠藥物遞送體系具有巨大的臨床應(yīng)用潛能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子藥物載體領(lǐng)域，具體涉及為一種載藥溫敏性水凝膠遞送體系及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥是影響人類生命健康的因素之一。目前常用的癌癥治療手段包括：手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療和靶向治療等。其中，化療是目前臨床上最常用的療法之一。

化療通常通過靜脈注射化療藥物進(jìn)入血液循環(huán)，經(jīng)全身性血液循環(huán)輸送藥物到達(dá)腫瘤組織，從而殺傷腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)癌癥治療的目的。然而，由于小分子化療藥物經(jīng)靜脈給藥后，對腫瘤細(xì)胞無特異性識別能力，因此在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會殺傷正常細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒副作用，如嚴(yán)重的惡心、嘔吐、過敏、腎毒性、肝毒性等等。除此之外，靜脈注射小分子化療藥物極易被體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(Reticulorndothelial cell,RES)清除，導(dǎo)致達(dá)到腫瘤組織的藥物量極低，造成治療效果不佳，多次給藥后又會產(chǎn)生化療的多藥耐藥。為了解決上述問題，臨床上一直在尋找降低化療藥毒副作用、提高局部藥物濃度、減少系統(tǒng)性毒性的辦法，例如：納米藥物遞送系統(tǒng)通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向腫瘤組織富集，局部注射水凝膠藥物提高藥物在腫瘤組織中的濃度等等。其中，水凝膠由于其良好的生物相容性、生物可降解性、仿生性、可作為藥物儲庫在腫瘤組織中長時(shí)間滯留并持續(xù)釋放藥物提高病灶部位藥物濃度等特性受到廣泛關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種載藥溫敏性水凝膠遞送體系及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明提供的載藥溫敏性水凝膠遞送體系注射到腫瘤病灶處后成膠，可以長時(shí)間滯留并持續(xù)釋放藥物，殺傷腫瘤細(xì)胞并激活機(jī)體免疫效應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤的治療功效。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。

一種載藥溫敏性水凝膠遞送體系，包括溫敏超分子聚合物、藥物和小分子多肽；所述藥物為化療藥物；所述小分子多肽為免疫佐劑。

優(yōu)選的，所述溫敏超分子聚合物的結(jié)構(gòu)如下：

其中，n0、x0、y0，且均為整數(shù)。

優(yōu)選的，所述溫敏超分子聚合物的制備包括以下步驟：

將甲基丙烯酸酐改性的透明質(zhì)酸溶液、雙鍵功能化的脲基嘧啶酮功能單體溶液、2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯溶液加入過硫酸鉀和四甲基乙二胺的氧化還原引發(fā)體系中，在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行自由基反應(yīng)，得溫敏超分子聚合物；所述甲基丙烯酸酐改性的透明質(zhì)酸、雙鍵功能化的脲基嘧啶酮功能單體與2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯的質(zhì)量比為(0.05～0.2)：(0.01～0.1)：(0.15～0.3)。

優(yōu)選的，所述溫敏超分子聚合物的制備包括以下步驟：

首先通過甲基丙烯酸異氰基乙酯(ICEMA)和2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧(MIS)在無水DMSO溶劑中發(fā)生快速偶聯(lián)反應(yīng)制備出雙鍵功能化的脲基-嘧啶酮功能單體UPyMA；再在堿性條件(pH 8-12)下利用透明質(zhì)酸鈉(HA)和甲基丙烯酸酐(MA)制備得HAMA大分子單體；然后基于HAMA、UPyMA以及2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基-乙氧基)乙酯(DEGMA)之間的自由基反應(yīng)制備出溫敏性超分子聚合物HDU。