[發明專利]一種咪唑斯汀有關物質A的制備方法

有效

• 申請號: 202110316500.6
• 申請日: 2021-03-25
• 公開（公告）號: CN113045545B
• 公開（公告）日: 2021-11-26
• 發明（設計）人: 王海波;劉學森;趙海峰
• 申請（專利權）人: 濟南同路醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 濟南市易拓知識產權代理事務所(普通合伙) 37325
• 代理人: 江莉莉

本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及一種咪唑斯汀有關物質A的制備方法。該方法，包括以下的步驟：（1）將咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，調節體系的pH至7以上；或者是將咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，調節體系的pH至7以上；（2）攪拌，使物料溶解，再加入甲醛水溶液或甲醛固體，繼續反應，薄層色譜跟蹤反應完成后加入水稀釋，有固體析出，過濾得化合物粗品；（3）重結晶得到目標化合物純品。本發明的有益效果在于，通過本發明的方法制備獲得的咪唑斯汀有關物質A，其收率高、純度高，純度最高能達到98%左右。

技術領域

本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及一種咪唑斯汀有關物質A的制備方法。

背景技術

咪唑斯汀緩釋片原研公司是賽諾菲公司，1997年4月1日在歐盟通過互認程序批準，商品名Mizollen，規格10mg，已在法國、德國、英國等歐盟國家上市；2001年3月9日批準原研進口，商品名 Mizollen(皿治林)，規格10mg；咪唑斯汀是一種強效、高選擇性組胺H1受體拮抗劑，屬于第二代非鎮靜性抗組胺藥，能抑制5-脂肪氧合酶，具有獨特的抗組胺和抗過敏反應炎癥介質的雙重作用。

咪唑斯汀緩釋片為其緩釋制劑，適用于成人或兒童(12歲以上) 的蕁麻疹等皮膚過敏癥狀、季節性過敏性鼻炎(花粉癥)及常年性過敏性鼻炎。其結構式如下式所示：

咪唑斯汀質量標準收載于進口注冊標準(JX20100260)，國家藥品標準WS1-(X-086)-2006Z和咪唑斯汀注冊標準(沈陽三九藥業有限公司)；咪唑斯汀緩釋片質量標準收載于進口藥品注冊標準 (JX20160275)，規定了有關物質的限度標準，其中有關物質A既是工藝雜質也是降解雜質，其結構式如下：

本發明人通過查閱文獻，發現沒有有關物質A制備方法。而有關物質A要在制劑穩定性實驗過程中持續跟蹤監測，以確定藥物效期及貨架期，保證產品安全有效。所以有關物質A于分析方法的建立至關重要，同時由于有關物質A用量較大，需要發明一種簡潔有效的合成制備方法。

咪唑斯汀有關物質A一般制備方法通常按照咪唑斯汀合成路線進行制備，經過氮氣保護下高溫過度反應產生約1％的雜質A，然后經柱層析分離獲得雜質對照品，其缺點是：過度反應產生的雜質A 量太少，分離復雜，效率太低，不能滿足雜質對照品用量及純度的需求。

鑒于上述的背景，本發明提供了一種咪唑斯汀有關物質A簡潔有效的制備方法。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種高收率、高純度的咪唑斯汀有關物質A的制備方法。

本發明所提供的一種咪唑斯汀有關物質A的制備方法，通過下列步驟獲得：

從上述的反應式可以看出，本發明所提供的咪唑斯汀有關物質制備通過聚合反應一步得到。

本發明所提供的一種咪唑斯汀有關物質A的制備方法，包括以下的步驟：

(1)將咪唑斯汀加入至甲醇和水的混合溶液中，調節體系的pH 至7以上；或者是將咪唑斯汀加入至甲醇的水溶液中，調節體系的 pH至7以上；

(2)攪拌，使物料溶解，再加入甲基化藥品，繼續反應，薄層色譜跟蹤反應完成后加入水稀釋，有固體析出，過濾得化合物粗品；

(3)重結晶得到目標化合物純品。

優選的，(1)中，咪唑斯汀、甲醇的質量體積比為0.7～1.5g：20～ 30ml；

優選的，(1)中，咪唑斯汀、甲醇的質量體積比為1g：25ml。

優選的，(1)中，甲醇和水的體積之比為8～12：1；