[發(fā)明專利]葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110315866.1
• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN113144206A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉慧君;劉楨;謝蘭;嚴(yán)佳;劉鵬飛;文慧香
• 申請（專利權(quán)）人: 南華大學(xué)
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K47/02;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 衡陽市科航專利事務(wù)所(普通合伙) 43101
• 代理人: 鄒小強(qiáng)

葉酸?普朗尼克?MXenes腫瘤靶向載藥體系及其制備方法，該靶向載藥體系的制備是通過MXenes的制備、葉酸活化，葉酸?MXenes體系及活化和葉酸?普朗尼克?MXenes的制備及純化實(shí)現(xiàn)，利用普朗尼克上含有的羥基與葉酸表面的羧基在縮合劑存在的條件下發(fā)生酯化反應(yīng)，形成具有腫瘤靶向作用的葉酸?普朗尼克?MXenes腫瘤靶向載藥體系。本發(fā)明易于實(shí)現(xiàn)，操作簡單，可重復(fù)性強(qiáng)，制備得到的靶向載藥體系具有平均粒徑小，粒徑分布均勻，性質(zhì)穩(wěn)定，對人體傷害性小的特性，不僅具有靶向性，同時(shí)能夠抑制腫瘤的多藥耐藥性，適合工業(yè)化生產(chǎn)，在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用開發(fā)提供了全新的研究思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種靶向納米技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥的治療一直以來都面臨著諸多挑戰(zhàn)，近年來，人們致力于開發(fā)更有效的用于癌癥治療的藥物遞送系統(tǒng)，目的是在減少副作用的同時(shí)確保其出色的療效。隨著納米技術(shù)的成熟，腫瘤靶向藥物載體的優(yōu)勢逐漸顯露，該藥物載體對腫瘤具有高選擇性，同時(shí)可以緩慢釋放活性抗癌劑。腫瘤靶向藥物載體是指通過包封或者吸附等手段，將藥物小分子整合于納米材料中，形成藥物納米顆粒，實(shí)現(xiàn)有效的藥物遞送。不同于小分子藥物，納米藥物遞送系統(tǒng)能夠通過腫瘤疏松的血管孔隙進(jìn)入腫瘤組織，在腫瘤內(nèi)部實(shí)現(xiàn)高滲透和滯留效應(yīng)，因此具有高載藥率、被動(dòng)靶向功能以及藥物控制釋放等特殊的優(yōu)越性。

納米技術(shù)是提高藥效的有效手段，但傳統(tǒng)納米粒子進(jìn)入體內(nèi)后大部分迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使到達(dá)腫瘤細(xì)胞的納米粒子數(shù)量減少，降低了藥效，這極大限制了納米粒子在醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究和應(yīng)用。葉酸受體在大部分惡性腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，利用葉酸受體進(jìn)行腫瘤靶向治療是有效手段。在正常生理?xiàng)l件下，抗腫瘤藥物在水溶液中的溶解度較低，無法直接通過體內(nèi)注射的方式進(jìn)行給藥，葉酸與納米技術(shù)結(jié)合是一種有效的提高生物利用度的方式。因此，尋找恰當(dāng)?shù)娜~酸與藥物偶聯(lián)方式以提高生物利用度具有極為重要的應(yīng)用價(jià)值。

腫瘤的多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞經(jīng)化療藥物治療后對不同抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥的性質(zhì)。在惡性腫瘤的臨床治療中，多藥耐藥性會(huì)嚴(yán)重影響化療藥物的抗腫瘤效果，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的惡化和轉(zhuǎn)移。引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的分子機(jī)制很多并且十分復(fù)雜，其中P-糖蛋白（P-gp）在腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)是產(chǎn)生多藥耐藥性主要原因之一。普朗尼克是一種三嵌段共聚物（聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯），由于其同時(shí)具備親水性和疏水性，所以具有較好的生物偶聯(lián)性，利用普朗尼克對MXenes進(jìn)行表面修飾可增加其水溶性和生物相容性。而且，普朗尼克能夠顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的P-gp活性。通過抑制P-糖蛋白的活性，從而降低了腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，提高了腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足而提供一種葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系及其制備方法，以新型納米材料MXenes作為藥物緩釋載體，利用載體本身生物相容性好、無細(xì)胞毒性、載藥量高和自身緩慢降解而達(dá)到藥物緩釋等優(yōu)點(diǎn)，對其表面改性從而與葉酸分子結(jié)合，制備出既能和腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，同時(shí)能抑制腫瘤的多藥耐藥性的靶向給藥的納米藥物給藥體系。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系，通過N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽活化葉酸；利用活化后葉酸的羧基與MXenes上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)合成葉酸-MXenes，并使用透析法進(jìn)行純化；純化的葉酸-MXenes的羧基在N-羥基琥珀酰亞胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽存在的條件下與普朗尼克上含有的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)得到結(jié)合物，即形成葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系。

本發(fā)明進(jìn)一步的技術(shù)方案是：所述的普朗尼克為聚醚L65，聚醚F68，聚醚F188，聚醚F124或聚醚F127。

本發(fā)明提供的另一技術(shù)方案是：葉酸-普朗尼克-MXenes腫瘤靶向載藥體系的制備方法，包括以下步驟，