[發明專利]小分子藥物篩選通用分子庫構建平臺

在審

• 申請號: 202110314121.3
• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN113096723A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 馬松齡;馬文志;賴力鵬;溫書豪;馬健
• 申請（專利權）人: 北京晶派科技有限公司
• 主分類號: G16B15/30
• 分類號: G16B15/30;G16B40/00;G16C20/50;G16C20/70;G16C20/40;G16C20/64
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡玉

1.一種小分子藥物篩選通用分子庫構建平臺，其特征在于，包括：

分子生成模塊：在化合物庫的基礎上進行預訓練，通過靶點分子及活性預測模型對化學空間進行方向性探索和優化，搜索活性分子的靶點數據，根據活性分子的結構，進行SAR分析確定母核，指定分子的共同母核，切割側鏈，對切割下來的側鏈進行遷移學習，對生成的分子進行過濾，生成更多的側鏈，將生成的側鏈拼接到母核上，生成具有生物活性的類藥小分子，基于生成的小分子進行藥物篩選，推薦到分子庫；或將完整活性分子作為參照，基于整個參照分子的結構生成新的小分子結構，基于生成的小分子進行藥物篩選，推薦到分子庫；

商業庫及公共分子庫模塊：調用商業庫或公共分子庫數據，設置條件進行檢索過濾，針對靶點、適應癥類型進行篩選，再進行藥物篩選后，推薦到分子庫。

2.根據權利要求1所述的小分子藥物篩選通用分子庫構建平臺，其特征在于，所述對化學空間進行方向性探索和優化通過遷移學習學習靶點分子的結構，將探索的化學空間縮小到與靶點分子的化學空間的子空間，在子空間中探索新分子；所述SAR分析為分析藥物分子與靶點受體的構效關系，以藥物分子上的對應受體靶點的關鍵點發生相互作用的區域作為核心區，確定母核。

3.根據權利要求1所述的小分子藥物篩選通用分子庫構建平臺，其特征在于，所述分子生成模塊包括

第一生成法單元：根據活性分子的結構，進行SAR分析確定母核，對切割下來的側鏈進行遷移學習，以活性分子的構象為輸入，對輸入分子提取三維結構和藥效團類型、位置信息，通過訓練將上述信息與分子的SMILE建立對應關系，在基于分子形狀的化學空間中進行隨機探索和生成，產生新的分子或片段，產生的新分子或片段與輸入分子的三維結構相似或具有相近的藥效團，生成側鏈，將生成的側鏈拼接到母核上，生成具有生物活性的類藥小分子及分子庫，基于生成的分子庫進行藥物篩選，推薦到分子庫；

第二生成法單元：根據活性分子的結構，進行SAR分析確定母核，對切割下來的側鏈進行遷移學習，提取輸入分子的二維結構圖信息，根據相似的環或鍵、或新的連接方式進行替換生成新片段，對生成的分子進行過濾，生成側鏈，將生成的側鏈拼接到母核上，生成具有生物活性的類藥小分子及分子庫，基于生成的分子庫進行藥物篩選，推薦到分子庫。

4.根據權利要求1所述的小分子藥物篩選通用分子庫構建平臺，其特征在于，還包括分子雜交模塊，所述分子雜交模塊包括：

標注單元：接收參照分子，若參照分子有對應靶點的復合物晶體結構，則提取復合物中的配體構象，若沒有，則經過對接后提取最優的對接構象，接受參照分子上不同區域的標記，將預切割位點的原子替換為同位素，不同參照分子上功能相近的區域采用相同的標注方式；

側鏈切割單元：接收標注好區域的參照分子，對標注好區域的參照分子進行側鏈切割，切割后保留側鏈原始的三維坐標，輸出側鏈，將不同參照分子切割下來的功能類似的側鏈合并在一起，同時將參照分子切下各區域剩下的部分形成的母核合并到一起保存；

片段擴增單元：根據切下來的側鏈對側鏈進行擴增，生成更多的側鏈；

藥效團模型構建單元：對每批同樣位點切下來的側鏈片段，提取側鏈的共同藥效團，構建藥效團模型，若藥效團數量低于設定數量則判斷為無效模型，對于藥效團數量大于或等于設定數量的則判斷為有效藥效團模型；

片段過濾單元：對擴增的片段結構進行屬性過濾，對有對應有效藥效團模型的片段，再進行藥效團過濾；

片段拼接單元：將過濾后的片段與保存的母核結構，按照對應的切割點進行拼接，隨機拼接在不同母核上，產生候選分子庫；

推薦單元：基于候選分子庫生成的小分子進行藥物篩選，推薦到分子庫。