[發明專利]一種蛋白水解靶向嵌合體及其應用

有效

• 申請號: 202110313932.1
• 申請日: 2021-03-24
• 公開（公告）號: CN113105431B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發明（設計）人: 李金嶺
• 申請（專利權）人: 河北康泰藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 天津易企創知識產權代理事務所(普通合伙) 12242
• 代理人: 魏鳳程

本發明提供了一種蛋白水解靶向嵌合體及其應用。該技術方案基于BMS?37小分子開發了新型PROTAC降解劑化合物21a。這是基于結合PD?L1蛋白的細胞外結構域的配體，降解膜蛋白的實例。能夠有效降解各種惡性腫瘤細胞中的PD?L1。從體內研究的結果可以看出，化合物21a處理后可以顯著降低腫瘤內PD?L1的水平，促進CD8⁺T細胞的浸潤并顯著抑制小鼠結直腸癌MC?38細胞的生長。該PROTAC分子有希望作為癌癥免疫療法的新穎和替代策略之一。

技術領域

本發明涉及化學技術領域，進一步涉及化學合成技術及藥物化學技術，具體涉及一種蛋白水解靶向嵌合體及其應用。

背景技術

免疫檢查點是指那些抑制CTL激活(cytotoxic T lymphocyte，細胞毒性T淋巴細胞，又稱殺傷性T細胞)的相互作用。這些檢查點是免疫反應的自然設計，它充當CTL的“制動器”，允許CTL激活一段時間，但不允許反應無限期地進行，這種機制是免疫反應的眾多調節機制之一。免疫檢查點治療引起越來越多的關注，抑制程序性細胞死亡受體1(PD-1)/程序性細胞死亡配體1(PD-L1)相互作用是最有希望的策略之一。

眾多臨床試驗證明靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點阻斷抗體藥物可以治療癌癥。并且應用免疫療法治療多種惡性實體瘤可以在體內產生長久的抗瘤反應，長期有效緩解病情。目前，存在一種抗CTLA4單克隆抗體(ipilimumab)和幾種PD-1/PD-L1單克隆抗體(例如，抗PD-1:nivolumab，pembrolizumab和cemiplimab；抗PD-L1:atezolizumab，avelumab和durvalumab)已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，另外其他一些抗體藥物也正在臨床試驗中。這些PD-1/PD-L1抗體被批準直接用于轉移性黑色素瘤，非小細胞肺癌(NSCLC)，腎細胞癌和其他不同類型的癌癥。此外，從一些臨床前和臨床結果中可以看出，PD-1/PD-L1抗體與其他療法的結合可以顯著提高療效和應答率。

最近，報道了一系列靶向PD-1/PD-L1相互作用的小分子，即大環肽，肽，擬肽和非肽小分子。其中的一些小分子抑制劑目前正處于臨床試驗階段(例如：CA-170，CA-327和BMS-986189在臨床試驗Ⅰ期)，這為靶向PD-1/PD-L1相互作用將提供互補的和潛在的協同療法。

Craig.Crews最早提出了PROTAC(蛋白水解靶向嵌合體)概念。PROTAC是通過適當的Linker綴合的異雙功能小分子。它們可以將靶蛋白拖至接近E3連接酶的位置，從而導致蛋白酶體降解靶蛋白。到目前為止，PROTAC技術已成為化學降解特定蛋白質以治療腫瘤的重要工具。例如AR，MDM2，CDK6，CDK9，BRD，BET，ALK，PARP-1等，已經開發成為PROTAC分子。但是，關于GPCR降解的報道非常有限(例如，FLT3)。值得注意的是，大多數報道的PROTAC都是通過與靶蛋白胞內結構域結合的配體結構設計的，然而幾乎沒有報道發現與PD-L1的胞內結構域結合的配體。因此這成為設計靶向PD-L1的PROTAC分子的重要挑戰。

發明內容

本發明旨在針對該靶點結構獨特導致的設計缺陷，提供一種基于結合細胞外結構域的配體合成的蛋白水解靶向嵌合體。

本發明要解決的另一技術問題是，如何開發一種對結腸癌具有顯著療效的新型PROTAC分子。

為實現以上技術目的，本發明采用以下技術方案：

蛋白水解靶向嵌合體，其分子結構如式(I)和/或式(II)所示：

式(I)中，Linker為任一化學上可行的連接結構。

式(II)中，Linker為任一化學上可行的連接結構。

作為優選，Linker為飽和脂肪鏈、不飽和脂肪鏈或脂肪酸鏈。