[發(fā)明專利]艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110310644.0
• 申請日: 2014-09-04
• 公開（公告）號: CN113045544A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳慶財(cái);趙俊;趙小偉;王孝雯;潘迅
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/454;A61P1/04
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 謝蓉;劉元霞

本發(fā)明提供了艾普拉唑鈉化合物的多種晶型，在光照高溫高濕的影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)中，晶型穩(wěn)定性良好，其中C晶型最為穩(wěn)定，適合制備注射劑及腸溶固體制劑。上述多種晶型的制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及艾普拉唑鈉化合物的多晶型物及其制備方法，以及含有所述艾普拉唑鈉化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)

消化性潰瘍是一種常見的慢性和復(fù)發(fā)性的疾病，它的死亡率很小，卻給患者帶來很大的痛苦和增加國家和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。消化性潰瘍是一種界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌層，發(fā)生在胃腸道與胃液接觸的區(qū)域，可見于胃小彎(胃潰瘍)、幽門管(幽門管潰瘍)、十二指腸球部(十二指腸潰瘍)、十二指腸球后(球后潰瘍)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空腸吻合術(shù)引起的邊緣吻合口潰瘍或空腸潰瘍。目前，抑酸劑是消化性潰瘍治療的主要藥物，特別是80年代后期質(zhì)子泵抑制劑的問世，給消化性潰瘍的患者帶來了福音。

艾普拉唑(Ilaprazole)，化學(xué)名2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲硫酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，又名TY-81149，是由韓國一洋制藥公司研制的一種新型不可逆質(zhì)子泵抑制劑。2007年12月由麗珠集團(tuán)研發(fā)并在中國上市，2008年9月韓國獲準(zhǔn)上市。艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H⁺/K⁺-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制H⁺/K⁺-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌作用。與第一代質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑等相比，第二代質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑的優(yōu)勢表現(xiàn)在：1)起效更快，抑酸效果更好，能24h持續(xù)抑酸，艾普拉唑?qū)|(zhì)子泵的抑制活性是奧美拉唑的16倍，是雷貝拉唑的2倍；2)較少依賴肝P450酶系列中的CYP2C19酶代謝，個(gè)體差異小，與其它藥物相互作用少；3)藥代動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)勢，如艾普拉唑的解離常數(shù)(pKa)值較高，因此在壁細(xì)胞中能更快聚積，更快、更好地發(fā)揮作用；4)艾普拉唑半衰期為3.0～4.0小時(shí)，在所有PPIs中最長，作用也最持久。

因?yàn)槔蝾愃幬锏姆躯}形式對高溫、高濕不穩(wěn)定，為了改善拉唑類藥物的穩(wěn)定性，提高其水溶性，宜把拉唑類藥物制備成堿金屬鹽，例如奧美拉唑鈉、雷貝拉唑鈉、蘭索拉唑鈉和泮托拉唑鈉等。目前制備使用的艾普拉唑藥物中采用的就是艾普拉唑的鈉鹽形式，相較于艾普拉唑游離堿，艾普拉唑鈉(如下式I所示)的水溶性、穩(wěn)定性優(yōu)勢使其更利于開發(fā)成注射劑劑型以滿足臨床上不能口服的病人及消化性潰瘍出血的病人對快速抑酸的需求。

固體藥物的不同晶型存在形式在穩(wěn)定性上有明顯的差異，可以表現(xiàn)為晶型的穩(wěn)定存在和晶型轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。根據(jù)晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性不同，可以將藥物多晶型分為不穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型和穩(wěn)定型。具備一定的晶型穩(wěn)定性的藥物，有利于保證在臨床應(yīng)用過程中藥物的療效不發(fā)生變化，因此，臨床應(yīng)用的藥物需要具備一定的晶型穩(wěn)定性。

艾普拉唑鈉具有多晶型的專利報(bào)道，CN102140092B公開了艾普拉唑鹽的水合物及其制備方法和用途。根據(jù)其實(shí)施例中的描述，為一水合物。該專利未公開相關(guān)晶型表征的數(shù)據(jù)。

CN103204843A公開了結(jié)晶型艾普拉唑鈉乙醇化物及其制備方法，其權(quán)利要求書包括：一種結(jié)晶型的艾普拉唑鈉乙醇化物特征數(shù)據(jù)(XRPD，晶胞參數(shù))及獲得上述晶型的制備方法和其在用于治療消化道潰瘍的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)其說明書描述的TG及單晶圖譜數(shù)據(jù)表明該結(jié)晶型艾普拉唑鈉乙醇化物每一分子含有兩分子水和0.5分子的乙醇。

CN103204842A公開了一種結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物及其制備方法。其權(quán)利要求書包括：一種結(jié)晶型的艾普拉唑鈉水合物特征數(shù)據(jù)(XRPD，晶胞參數(shù))及獲得上述晶型的制備方法和其在用于治療消化道潰瘍的藥物中的應(yīng)用。根據(jù)其說明書描述的TG及單晶圖譜數(shù)據(jù)表明該結(jié)晶型艾普拉唑鈉水合物為二水合物。