[發明專利]一種超高效液相色譜質譜聯用檢測利伐沙班有關物質含量的方法

在審

• 申請號: 202110309947.0
• 申請日: 2021-03-23
• 公開（公告）號: CN113092639A
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: 王南南;張西林
• 申請（專利權）人: 鄭州大學分析測試科技有限公司
• 主分類號: G01N30/06
• 分類號: G01N30/06;G01N30/88
• 代理公司: 鄭州大通專利商標代理有限公司 41111
• 代理人: 蔡少華

本發明屬于分析化學技術領域，涉及一種超高效液相色譜質譜聯用檢測利伐沙班有關物質含量的方法，包括以下步驟：步驟a：利用稀釋劑配制含利伐沙班的樣品溶液；步驟b：將樣品溶液注入超高效液相色譜儀，流動相A和流動相B混合后對樣品溶液進行梯度洗脫，所述超高效液相色譜儀以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱；步驟c：洗脫后進入質譜儀，利用MRM多反應監測模式檢測利伐沙班中間體的有關物質，離子源為ESI⁺。本發明提供的檢測方法靈敏度高、準確度高、重現性好，可以有效分析檢測利伐沙班有關物質含量，從而進行利伐沙班原料藥雜質限度的質量控制，最終保證產品安全有效。

技術領域

本發明屬于分析化學技術領域，涉及一種超高效液相色譜質譜聯用檢測利伐沙班有關物質含量的方法。

背景技術

利伐沙班，化學名為5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5- 基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式是C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量是435.89，其結構式如下所示：

利伐沙班是一種每日一次口服抗凝劑，由拜耳公司和強生公司共同研發，獲準用于預防髖關節或膝關節置換術后的靜脈血栓栓塞和肺栓塞。與傳統抗凝血劑相比，利伐沙班具有高安全性、高選擇性和高效性等特點，可以直接抑制結合或游離狀態的Xa因子，中斷內、外源性的凝血途徑，抑制凝血酶產生，是一種惡唑烷酮類新型抗凝藥物。

在合成利伐沙班的工藝中，雜質殘留將影響到利伐沙班的純度、收率及質量，因此對利伐沙班工藝雜質進行有效的控制就顯得尤為重要。目前利伐沙班有關物質的測定多采用高效液相色譜法，而高效液相色譜法對有關物質檢測的檢測限、定量限很難達到令人滿意的結果。到目前為止，文獻中未記載該工藝雜質的超高效液相色譜質譜聯用技術分析檢測方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種超高效液相色譜質譜聯用檢測利伐沙班有關物質含量的方法，該方法靈敏度高、準確度高、重現性好，可以有效分析檢測利伐沙班有關物質含量，從而進行利伐沙班原料藥雜質限度的質量控制，最終保證產品安全有效。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供一種超高效液相色譜質譜聯用檢測利伐沙班有關物質含量的方法，包括以下步驟：

步驟a：利用稀釋劑配制含利伐沙班的樣品溶液；

步驟b：將樣品溶液注入超高液相色譜儀，流動相A和流動相B混合后對樣品溶液進行梯度洗脫，所述超高液相色譜儀以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的色譜柱，色譜條件如下：進樣量為2～10μL、流動相流速為0.1～0.4mL/min、色譜柱柱溫箱溫度為30～50℃；

步驟c：洗脫后進入質譜儀，利用MRM多反應監測模式檢測利伐沙班中間體的有關物質，離子源為ESI⁺；質譜條件如下：毛細管電壓1.0～3.0kv、脫溶劑溫度400～800℃、脫溶劑氣流量500～1000L/Hr、錐孔電壓20～50V；

所述利伐沙班中間體的有關物質包括雜質A、雜質B和雜質C中的一種或多種；

所述雜質A的結構式如下：

所述雜質B的結構式如下：

所述雜質C的結構式如下：

優選地，所述稀釋劑為20～40％的乙腈水溶液。

優選地，所述流動相A為20mmol/L乙酸銨水溶液，流動相B為乙腈。

優選地，步驟b中所述梯度洗脫的條件如下：