[發明專利]一種達泊西汀及鹽酸達泊西汀的合成方法

在審

• 申請號: 202110306876.9
• 申請日: 2021-03-23
• 公開（公告）號: CN113461553A
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 李舸;劉婷;李海林;蘇宏文;張建現;彭自祥;張明明
• 申請（專利權）人: 上海科利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C213/00;C07C217/16
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬小星

本發明提供了一種達泊西汀及鹽酸達泊西汀的合成方法，屬于藥物有機合成技術領域。本發明提供的達泊西汀的合成方法，包括以下步驟：1?萘酚與多聚甲醛在溴化氫的作用下生成1?萘酚溴甲醚，與鎂反應得到1?萘酚溴甲醚格氏試劑，與R?環氧苯乙烷反應，得到R?3?(1?萘氧基)?1?苯基丙醇，再繼續與溴化試劑反應得到S?1?溴?1?苯基?3?(1?萘氧基)丙烷；或與磺酰氯反應，得到S?1?磺酰氧基?1?苯基?3?(1?萘氧基)丙烷，最后與二甲胺反應，得到達泊西汀，再用氯化氫酸化，得到鹽酸達泊西汀。本發明提供的合成方法，合成路線短，產物收率高，產品質量好，原材料易得、成本低，對環境污染小，適宜工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物有機合成技術領域，具體涉及一種達泊西汀及鹽酸達泊西汀的合成方法。

背景技術

鹽酸達泊西汀化學名為：(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺鹽酸鹽，是一種選擇性5-羥胺再攝取抑制劑，具有半衰期短、不良反應較小等優點，由美國禮來制藥公司研制并于2009年在歐洲上市，用于治療男性早泄。

按制備原料的不同，鹽酸達泊西汀的合成方法分為以下幾類：以苯甲醛和丙二酸為起始，按照路線一反應得到達泊西汀(參見J.Label.Compd.Radionpharm，1993,(31):305-315、歐洲專利EP0288188和《中國新藥雜志》，2008，17(24)：2119-2121)，然而該類方法合成路線長，需要用到四氫鋁鋰還原，工藝易爆危險，并且最后酒石酸拆分，至少廢棄50％以上的異構體，生產成本高。

以1-萘酚和3-苯基-1-溴丙烷為起始原料，按照路線二反應合成達泊西汀(參見歐洲專利EP0288188和張飛皇，陳瞍.達泊西汀的合成進展，《中國新藥雜志》，2007,16(2)：111-113)，該方法反應條件容易控制，路線也較簡單，然而3-苯基丙基溴價格偏高，而且同樣需要酒石酸拆分，至少廢棄50％以上的異構體，生產成高。

以手性化合物N-BOC-(R)-苯基甘氨酸為原料，按照路線三反應合成達泊西汀(參見《中國新藥雜志》，2008，17(24)：2119-2121)；該方法的優點在于避免了用L-(+)-酒石酸拆分，提高了產率，然而手性化合物N-BOC-(R)-苯基甘氨酸不易得到并且價格昂高，另外用到了不易得的硼烷和極毒物NaCN，反應路線也較繁瑣。

以S-1-苯基-3-氯-1-丙醇和l-萘酚為起始原料，按照路線四反應合成達泊西汀(參見張飛皇，陳瞍.達泊西汀的合成進展，《中國新藥雜志》，2007，16(2)：111-113和NuclmedBoil，1994，2l(4)：649-675)；該方法路線簡單，反應條件容易控制，避免了用L-(+)-酒石酸拆分，提高產率，但原料S-1-苯基-3-氯-1-丙醇價格比較貴，合成成本高。

以3-苯基丙烯醛和N-芐氧羰基羥胺為起始原料，按照路線五反應，合成達泊西汀鹽酸鹽(參見中國專利CN103304434)；然而該方法反應路線繁瑣，且使用了價格昂貴的手性催化劑和鈀等貴重金屬，生產成本高。

發明內容

鑒于此，本發明的目的在于提供一種達泊西汀及鹽酸達泊西汀的合成方法，本發明提供的合成方法，合成路線短、生產成本低且對環境污染小。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種達泊西汀的合成方法，包括以下步驟：

(1)將1-萘酚、多聚甲醛、溴化氫和第一有機溶劑混合，進行溴甲基化反應，得到1-萘酚溴甲醚；