[發(fā)明專利]一種(2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110305837.7
• 申請日: 2021-03-23
• 公開（公告）號: CN113004161B
• 公開（公告）日: 2023-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐紅巖;袁偉芳;徐欣
• 申請（專利權(quán)）人: 康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C227/04
• 分類號: C07C227/04;C07C229/36
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

本發(fā)明涉及一種(2R,3R)?3?甲基?3?苯基丙氨酸的制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法，路線長，所用試劑昂貴，無法大規(guī)模生產(chǎn)等技術(shù)問題。本發(fā)明技術(shù)方案：一種(2R,3R)?3?甲基?3?苯基丙氨酸的制備方法，包括以下步驟：2?乙酰氨基丙二酸二乙酯和1?溴乙基苯在堿的作用下縮合得到2?乙酰氨基?2?（1?苯基乙基）丙二酸二乙酯；在濃鹽酸加熱水解，濃縮、結(jié)晶得到赤式3?甲基?3?苯基丙氨酸；再酰化得赤式2?乙酰氨基?3?甲基3?苯基丙氨酸；在乙酰氨基轉(zhuǎn)移酶的作用拆分得到(2R,3R)?2?乙酰氨基?3?甲基3?苯基丙氨酸；最后用鹽酸加熱水解，得到產(chǎn)品(2R,3R)?3?甲基3?苯基丙氨酸（鹽酸鹽）。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種(2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的制備方法。

背景技術(shù)

3-甲基-3-苯基丙氨酸（β-methyl-phenylalanine）是藥物合成的重要中間體，它具有二個(gè)手性碳四個(gè)異構(gòu)體，分別為(2S,3S)-、(2S,3R)-、(2R,3S)-和 (2R,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，它們廣泛存在于天然產(chǎn)物中，如具有強(qiáng)效抗菌活性的Mannopeptimycins分子中存在(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，1989年從Streptomyces griseoflavus菌株中分得的hormaomycin分子中也含有(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。

具有二個(gè)手性碳四個(gè)異構(gòu)體的3-甲基-3-苯基丙氨酸，又可以分為二組，一組是蘇式結(jié)構(gòu)[(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸]， 另一組為赤式結(jié)構(gòu)[(2R,3R)- 3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2S,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸], 文獻(xiàn)報(bào)道主要是合成蘇式結(jié)構(gòu)的3-甲基-3-苯基丙氨酸，而赤式結(jié)構(gòu)(2R,3R)- 3-甲基-3-苯基丙氨酸的報(bào)道很少。報(bào)道如下：

1). 美國化學(xué)會志【J. Am. Chem. Soc.2016, 138(11), 3926-3932】報(bào)道了手性合成(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的一種方法。合成路線如下：

該路線以自己合成的手性氨基喹啉-鈀配體為原料，經(jīng)耦聯(lián)、水解、肼解和保護(hù)得到(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸，其中原料手性鈀配體無法大量廉價(jià)的得到，不適合大量生產(chǎn)。

2). 美國化學(xué)會志【J. Am. Chem. Soc.2004, 126(13), 4098-4099】報(bào)道了通過不對稱氫化還原合成了(2S,3R)/(2R,3S)一對3-甲基-3-苯基丙氨酸的方法。合成路線如下：

該路線蘇氨酸為起始原料，經(jīng)四部反應(yīng)合成乙烯基碘代物４，而后經(jīng)鈀催化的Suzuli耦聯(lián)得到烯胺５，最后在手性銠配體催化劑[Rh(R,R/ S,S )-Et-DuPhos(COD)]BF₄]的作用下氫化還原得到(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。路線中Suzuli耦聯(lián)和手性銠配體催化劑氫化操作要求高，催化劑昂貴，不適合大量生產(chǎn)。

3). 四面體【Tetrahedron , 1992,48(23), 4733-4748】：報(bào)道了采用手性輔基來合成合成(3S,2R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸的方法。合成路線如下：

該路線以手性Evans輔劑和消旋的3-苯基丁酸為起始原料，經(jīng)溴化、疊氮取代，水解開環(huán)和鈀炭催化氫化還原得到蘇式的一對(2S,3R)-3-甲基-3-苯基丙氨酸和(2R,3S)-3-甲基-3-苯基丙氨酸。該方法第一步就需要用到操作及其嚴(yán)格的正丁基鋰，還用到易爆炸的疊氮化物，也無法大量合成。