[發明專利]氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202110303196.1
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN113087683B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 李晶;朱欣穎;楊超;張雷
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C07D277/68
• 分類號: C07D277/68;A61P19/06;A61K31/428
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華

本發明公開了氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑及其制備方法與應用，屬于XOR/URAT1雙重抑制劑領域。該氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑的結構如式(A)所示：其中，R₁代表C1?C7的烷基，R₂代表?H或?OH。本發明的氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑與已知XOR/URAT1雙重抑制劑有不同的化學結構；其對與痛風有關的XOR和URAT1這兩個關鍵作用靶點都表現出優良的抑制作用，可應用于制備抗高尿酸血癥或痛風藥物。

技術領域

本發明屬于XOR/URAT1雙重抑制劑領域，具體涉及氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑及其制備方法與應用。

背景技術

來自不同國家的流行病學研究表明，痛風的患病率和發病率正在增加，給人們帶來了巨大的經濟負擔。高尿酸血癥是痛風發生的重要危險因素，與腎功能不全、心血管疾病、高血壓、高血脂、癌癥、糖尿病等有關，高尿酸血癥的發生是由于尿酸產量增加，腎功能尿酸排泄受損，或兩者的結合。在高尿酸血癥患者中，90％是由于腎臟排泄效率低下造成的，在人體中，90％的尿酸被腎近端小管大量重吸收回血液中，此重吸收過程主要依賴于人類尿酸鹽轉運體1(hURAT1，SLC22A12)，其功能是調節血尿酸水平，與尿酸酶有一定的相似性。通過抑制該轉運體活性，可以促進尿酸排泄。而在大約10％的病例中是由于內源性尿酸過量產生導致的。在內源性尿酸的生成途徑中，關鍵酶是黃嘌呤氧化還原酶(XOR)，該酶可以將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤進而氧化為尿酸。XOR是早期研究高尿酸血癥和痛風的病理機制和藥物作用的靶點之一。

近40年來，降尿酸藥物的開發主要圍繞XOR及URAT1開展。最具代表的有三個新藥上市：非布索坦(2009年美國上市，XOR抑制劑)、托匹司他(2013年日本上市，XOR抑制劑)、和lesinurad(2015年美國上市，URAT1抑制劑)。但是，關注度最高的非布索坦仍未解決XOR抑制劑類藥物用于部分患者效果差的問題(約20-30％的高尿酸血癥患者對非布索坦不響應)，且有可能增加心血管事件發生風險，近期已被FDA黑框警告；另一方面，lesinurad單獨使用雖降尿酸效果顯著，但安全窗口狹窄，易致腎損傷，而與lesinurad同期開發上市的(lesinurad+別嘌醇)復方則在臨床中表現優異，其對別嘌醇不耐受及療效不佳患者均獲得很好的應答率和療效。因此，同時具有抑制尿酸生成與促進尿酸排泄作用的降尿酸藥物可能成為該研究領域的熱點，具有更顯著的臨床效果與應用前景。PF-06743649(結構未知)，輝瑞公司開發的XOR/URAT1雙重抑制劑，IC₅₀分別為1.6nM和0.237μM。I期臨床中，患者口服40mg/天，兩周后尿酸水平降低69％，進一步證實XOR與URAT1的聯合抑制是快速降低體內尿酸的有效策略。日本桔生制藥公司研發的XOR/URAT1雙重抑制劑KUX-1151已進入II期臨床。Relburn-Metabolomics公司開發的XOR/URAT1雙重抑制劑RLBN-1001及其系列類似物分別處于I期臨床及臨床前研究階段。RLBN1001是一種癌癥藥物的原型，在患者使用過程中發現可引起低尿酸血癥，臨床研究了50例服用RLBN1001及其類似物之后所造成的低尿酸血癥發現該類藥物是通過抑制URAT1/XOR而引起尿酸排泄增加。

目前，XOR/URAT1雙重抑制劑總體研究尚處于開發初期，需要大量的前期摸索與積累。特別的，PF-06743649的體外活性較單靶點抑制劑明顯提高，進而臨床效果強于目前可用的臨床聯合給藥，且尿酸達標時間短，當然，這也可能是其I期臨床中發現腎損傷的原因。因此，發現新結構類型的XOR/URAT1雙重抑制劑；以安全有效為考察點，進行優化研究對于降尿酸藥物的開發具有極為重要的科學探索與現實意義。

發明內容

針對以上現有技術存在的缺點和不足之處，本發明的首要目的在于提供一種氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑。

本發明的另一目的在于提供上述氮取代苯并噻唑啉酮類XOR/URAT1雙重抑制劑的制備方法。