[發(fā)明專利]基于過(guò)度自噬損傷的改善卵巢功能的保護(hù)劑及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110302916.2
• 申請(qǐng)日: 2021-03-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113350335A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉雅靜;曹云霞;謝慶娥;紀(jì)冬梅;梁丹;杜馨;王夢(mèng)瑤;魏兆蓮;周平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/4045
• 分類號(hào): A61K31/4045;A61P15/08
• 代理公司: 合肥市上嘉專利代理事務(wù)所(普通合伙) 34125
• 代理人: 李璐

本發(fā)明公開(kāi)了一種基于過(guò)度自噬損傷的改善卵巢功能的保護(hù)劑，以自噬為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了一種含有褪黑素的卵巢功能降低的預(yù)防或改善劑，并公開(kāi)了其應(yīng)用。本發(fā)明不僅能改善過(guò)度自噬損傷引起的CHO細(xì)胞線粒體功能的降低、線粒體氧化應(yīng)激水平的升高和細(xì)胞周期阻滯，并能改善過(guò)度自噬損傷引起的CHO細(xì)胞卵巢儲(chǔ)備功能降低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種以自噬為靶點(diǎn)改善卵巢功能的保護(hù)劑在 早發(fā)性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency,POI)藥物篩選中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

生殖健康是當(dāng)代世界的重大課題，受到國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。我國(guó)作為一個(gè)人口大 國(guó)，育齡婦女的不孕不育率高達(dá)15％，問(wèn)題尤為突出,成為影響國(guó)民健康和國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的新的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。早發(fā)性卵巢功能不全(Premature OvarianInsufficiency,POI)是引起育齡婦女不孕的主要原因之一。POI是指女性在40歲之前， 由于各種原因?qū)е碌穆殉补δ苓^(guò)早喪失，近年來(lái)，POI在女性因素不孕患者中所占比例 呈逐年上升的趨勢(shì)。

目前，POI的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。在探討POI的病因及發(fā)病機(jī)制過(guò)程中，出現(xiàn)過(guò)很多發(fā)病假說(shuō)。研究表明，遺傳因素在POI的發(fā)生中扮演重要作用，遺傳因素 能解釋大約20％—25％患者的發(fā)病原因。其中染色體異常是POI的主要病因之一，約 占POI患者的15％；致病基因突變約占病因的10％左右。另外，免疫功能紊亂或醫(yī)源 性因素也能導(dǎo)致POI的發(fā)生。化療藥物或免疫抑制藥物等醫(yī)源性因素可導(dǎo)致卵巢功能 不可逆的損傷，影響卵泡的生長(zhǎng)和成熟過(guò)程，引起卵泡閉鎖。目前大多數(shù)POI患者的 病因不明確，有待于從多角度開(kāi)展深入研究。

自噬在機(jī)體的生理和病理過(guò)程中都起著很重要的作用，一定程度的自噬是一種內(nèi)源 性的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，但自噬活性過(guò)高參與了多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。卵巢顆粒細(xì)胞是卵巢的主要功能細(xì)胞，卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡是POI發(fā)病的始動(dòng)因素，也是POI的主要病 理基礎(chǔ)。卵巢顆粒細(xì)胞自噬發(fā)生在卵泡的各個(gè)發(fā)育階段，可能參與卵巢疾病的發(fā)生和發(fā) 展，顆粒細(xì)胞的過(guò)度自噬導(dǎo)致的卵泡閉鎖乃至停止發(fā)育，可能是POI的發(fā)病機(jī)制之一。 目前，POI的臨床治療措施主要是通過(guò)激素替代療法維持月經(jīng)，并可以緩解雌性激素缺 乏引起的相關(guān)癥狀，但由于卵巢功能衰竭的不可逆性，尚無(wú)有效方法改善或恢復(fù)患者的 卵巢功能。

褪黑素(melatonin，MT)是主要由松果體合成和分泌的一種脂溶性的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，在很多生理活動(dòng)和病理過(guò)程中起著很重要的作用。褪黑素對(duì)人類下丘腦-垂體-性 腺軸的三個(gè)水平有直接的調(diào)控作用。褪黑素是一種獨(dú)特的抗氧化劑，既可以通過(guò)直接清 除活性氧簇(ROS)或者激活抗氧化酶發(fā)揮獨(dú)特的抗氧化保護(hù)作用，又可以通過(guò)與其受 體結(jié)合發(fā)揮一系列生物學(xué)效應(yīng)，從而對(duì)組織和細(xì)胞起保護(hù)作用。

至今為止尚沒(méi)有一個(gè)很好的體外模型，可以為篩選臨床治療POI的藥物提供理論依據(jù)和技術(shù)支撐。

發(fā)明內(nèi)容

各種原因?qū)е碌奈覈?guó)育齡婦女的不孕不育率高達(dá)15％，POI在女性因素不孕患者中 所占比例呈逐年上升的趨勢(shì)，目前尚無(wú)有效方法改善或恢復(fù)患者的卵巢功能，期望一種預(yù)防和/或改善卵巢功能的藥物用于臨床，提高臨床妊娠率。本發(fā)明的目的在于提供了 一種基于過(guò)度自噬損傷的改善卵巢功能的保護(hù)劑及其應(yīng)用。

本發(fā)明中褪黑素對(duì)基于自噬損傷的卵巢CHO細(xì)胞的保護(hù)作用評(píng)價(jià)指標(biāo)客觀，評(píng)價(jià)體系比較系統(tǒng)，可重復(fù)性好。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的第一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種基于過(guò)度自噬損 傷的改善卵巢功能的保護(hù)劑，包括褪黑素。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述褪黑素的濃度為10^-9M。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的第二個(gè)技術(shù)方案是：提供一種如上所述的保護(hù) 劑在改善過(guò)度自噬損傷引起的CHO細(xì)胞線粒體功能降低上的應(yīng)用。