[發(fā)明專(zhuān)利]一類(lèi)Napabucasin的衍生物及其藥物用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110301792.6
• 申請(qǐng)日: 2021-03-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113214201B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 畢庶壯;杭旭東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 畢庶壯
• 主分類(lèi)號(hào): C07D307/92
• 分類(lèi)號(hào): C07D307/92;A61K31/343;A61P31/10;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

一類(lèi)Napabucasin的衍生物及其藥物用途，結(jié)構(gòu)符合通式(I)所述的大部分化合物的水溶解性顯著高于Napabucasin。該類(lèi)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗腫瘤的藥物，且大部分化合物的細(xì)胞抑制活性明顯優(yōu)于Napabucasin。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明該類(lèi)化合物具有極強(qiáng)的抗幽門(mén)螺桿菌和抗真菌活性，可用于制備抗幽門(mén)螺桿菌和真菌感染的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，提供Napabucasin的衍生物及其藥物用途。

背景技術(shù)

腫瘤和感染性疾病是威脅人類(lèi)生命和健康的兩個(gè)重大疾病，已成為人類(lèi)死亡的重要因素。耐藥問(wèn)題是導(dǎo)致腫瘤化療和抗感染藥物治療失敗的重要原因，腫瘤和微生物耐藥已成為全球醫(yī)療亟待解決的難題，因此迫切需要探索和研發(fā)新型的抗腫瘤和抗感染藥物。

Napabucasin(BBI608)是一種口服的萘醌類(lèi)小分子，靶向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)通路，阻止腫瘤干細(xì)胞(CSCs)活性。在許多類(lèi)型的癌癥中，STAT3過(guò)度激活，被證明是CSCs介導(dǎo)癌癥細(xì)胞增殖的一個(gè)重要通路。Napabucasin由美國(guó)波士頓生物制藥技術(shù)公司(Boston?Biomedical,BBI)開(kāi)發(fā)，是為數(shù)不多的進(jìn)入III期臨床的STAT3抑制劑。Napabucasin可用于治療癌癥干細(xì)胞，具有在多種癌癥類(lèi)型抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和防止癌癥復(fù)發(fā)的潛力。

盡管Napabucasin的抗腫瘤廣譜性、強(qiáng)抗腫瘤轉(zhuǎn)移能力和低毒性已收到廣泛認(rèn)可，但其溶解度差、臨床口服劑量大和生物利用度低的缺點(diǎn)限制了它的應(yīng)用。因此，對(duì)Napabucasin的結(jié)構(gòu)修飾以提高抗腫瘤的活性同時(shí)改善水溶解性，逐漸成為該類(lèi)化合物近年來(lái)的研究趨勢(shì)。

現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對(duì)Napabucasin進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造研究。獲得的新結(jié)構(gòu)化合物盡管在一定程度上改善了溶解性，但并未取得滿意的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

解決的技術(shù)問(wèn)題：本發(fā)明提供一類(lèi)Napabucasin的衍生物及其藥物用途，該衍生物可用于制備抗腫瘤和抗微生物感染藥物。

技術(shù)方案：一類(lèi)Napabucasin的衍生物，結(jié)構(gòu)符合通式(I)

其中：R為或-(CH₂)n-R²，R¹為O、NH或NCH₃，n為大于0的整數(shù)，R²為R³為O、CH₂、NH或NCH₃。

上述Napabucasin衍生物的優(yōu)選結(jié)構(gòu)為：

上述的Napabucasin衍生物在制備抗幽門(mén)螺桿菌藥物中的應(yīng)用。

上述的Napabucasin衍生物與質(zhì)子泵抑制劑的組合物在制備抗耐藥性或敏感性幽門(mén)螺桿菌藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，上述質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑。

上述Napabucasin衍生物在制備治療耐藥性或敏感性幽門(mén)螺桿菌感染導(dǎo)致的急、慢性胃炎、胃、十二指腸潰瘍藥物中的應(yīng)用。

上述的Napabucasin衍生物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用，所述衍生物為編號(hào)1、3、4、5、7、8和9的化合物。

上述真菌為白色念珠菌、新生隱球菌、紅色毛癬菌和馬拉色菌。

上述Napabucasin衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述衍生物為編號(hào)2、4、5、6、7、8和9的化合物。

一種抗腫瘤和抗微生物感染的藥物，有效成分為上述的Napabucasin衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。