[發明專利]一種二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202110301592.0
• 申請日: 2021-03-22
• 公開（公告）號: CN113057943B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 孫伯旺;劉文;張雨晨;沈征;葛紀龍
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/573;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/40;A61P37/02;A61P37/08;A61J3/02
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 成立珍

本發明公開了一種二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑及其制備方法，凍干粉針劑按重量百分比包括6%~12%的二丙酸倍他米松，20%~54%的支持劑，11%~37%的助懸劑和21%~50%的凍干保護劑。制備方法為以含有二丙酸倍他米松和支持劑的良溶劑作為良溶劑相，以含有助懸劑和凍干保護劑的水溶液作為反溶劑相，將良溶劑相和反溶劑相分別經蠕動泵泵出，經微通道內流體碰撞后收集在容器中攪拌，后經微濾、灌裝、預凍、凍干得到產品。本發明制備的產品活性藥物顆粒粒徑小，質地疏松，加水后可以迅速溶解并恢復藥液的原有特性；提高了藥物的療效，擴大了劑型的范圍，且便于貯存和運輸，充分滿足儲存和治療的需要。

技術領域

本發明屬于一種凍干粉針劑，尤其涉及一種二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)，又名倍他米松雙丙酸酯，化學名為11β,17α,21-三羥基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯，是糖皮質激素類藥物倍他米松的前藥。與原藥相比，它的結構中增加了兩個丙酸酯基，因此擁有更大的脂溶性，具有皮膚滲透性能好、維持時間長等優點。它與倍他米松磷酸鈉組成的復方制劑得寶松，具有抗炎、抗風濕和抗過敏的功效，臨床上主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病的治療，如神經性皮炎、白癜風、蕁麻疹、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、硬皮病、急性白血病等。

由于二丙酸倍他米松在溶液中的穩定性與溶劑pH值有很大關系，所以制成注射劑時，在儲存過程中易發生降解反應，生成雜質。申請號為2007101642994的專利公開了一種復方倍他米松混懸型注射液，該注射液是由低溶解性二丙酸倍他米松和高溶解性倍他米松磷酸鈉組成的復方制劑，但是其組分中加入了對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯等大量輔料作為保護劑使活性藥物成分的比例大幅降低。申請號為2010101754347的專利公開了一種二丙酸倍他米松微粒的制備方法，將二丙酸倍他米松溶解于溶劑中，然后將其加入攪拌狀態下的反溶劑中，繼續攪拌析晶，然而其微粒粒徑分布主要在5-10μm，微粒化效果較差，且其均一性無法保證。

發明內容

發明目的：本發明的目的是提供一種粒徑小，質地疏松，溶解性高的二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑；本發明的第二目的在于提供一種減少輔料添加并減少降解的二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑的制備方法。

技術方案：本發明的一種二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑，按重量百分比包括以下組分：

上述的組分中，支持劑一方面可以覆蓋納米顆粒表面以防止團聚，從而提供離子或位阻隔，另一方面在界面處可以形成無定形的固體分散體，防止非晶化，可以保證在制備過程中藥物顆粒的粒徑始終處于較小的范圍之中，具體包括泊洛沙姆188、羧甲基纖維素、聚山梨酯80中的一種或幾種，優選為泊洛沙姆188；助懸劑的作用是產生防止聚集的立體屏障，與支持劑協同作用，抑制納米顆粒產生Ostwald熟化，包括羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、葡萄糖中的一種或幾種，優選為羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉；凍干保護劑的作用是在凍干過程中，供給因水分減少而失去的氫鍵，從而抑制藥物納米顆粒在凍干過程再次團聚，具體包括聚維酮、羧甲基纖維素、羥丙基-β-環糊精中的一種或幾種，優選為聚維酮、羥丙基-β-環糊精。

本發明還保護所述的二丙酸倍他米松納米凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：

步驟一、以含有二丙酸倍他米松和支持劑的良溶劑作為良溶劑相，以含有助懸劑和凍干保護劑的水溶液作為反溶劑相，將良溶劑相和反溶劑相分別經蠕動泵泵出進入微通道內流動，然后脫離微通道一段距離后進行相互碰撞，并混合收集在容器中，對容器進行攪拌得到二丙酸倍他米松混懸劑；

步驟二、將二丙酸倍他米松混懸劑進行微濾處理，然后經灌瓶機裝入到西林瓶中預凍成固態；