[發(fā)明專利]一種金屬-氨基酸/肽配位聚合物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110298430.6
• 申請(qǐng)日: 2021-03-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113004536A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁婭;胡益輝;張圣;班桑
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G83/00
• 分類號(hào): C08G83/00;A61K47/64;A61K47/69
• 代理公司: 南京艾普利德知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發(fā)明公開(kāi)了一種金屬?氨基酸/肽配位聚合物，配位中心離子選自Zn²⁺和/或Cu²⁺中的一種，配位體選自9?芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸和/或末端為9?芴基甲基氧羰基修飾的組氨酸的肽，所述肽的氨基酸序列包含RGD序列。本發(fā)明還提供了負(fù)載各種底物的金屬?氨基酸/肽配位聚合物納米顆粒，該納米顆粒具有較高的穩(wěn)定性及生物相容性，能夠通過(guò)RGD序列主動(dòng)靶向腫瘤，在腫瘤微環(huán)境及腫瘤細(xì)胞內(nèi)低pH響應(yīng)下，釋放藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤的高效、低毒、協(xié)同治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)和納米科技領(lǐng)域，具體涉及一種金屬-氨基酸/肽配位化合物及其自組裝形成的聚合物以及應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年新增病例約85萬(wàn)例。隨著發(fā)病率和死亡率的不斷上升，肝癌在我國(guó)已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前是我國(guó)男性第五大常見(jiàn)癌癥和女性第七大常見(jiàn)癌癥。臨床上廣泛認(rèn)可的肝癌治療方法包括手術(shù)切除、肝移植、局部消融、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和索拉非尼的靶向分子治療等。切除和移植是肝癌的有效治療方法，但由于診斷較晚，器官供體太少，僅適用于極少數(shù)患者，而其他治療方法尚不足以提高肝癌患者的總體存活率。化療，作為臨床上最常見(jiàn)的治療策略，主要通過(guò)化學(xué)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用并誘導(dǎo)其凋亡。但一般的化療藥物在人體內(nèi)特異性分布較差，在腫瘤部位蓄積不明顯，治療效率較低，而在正常組織的藥物因其較強(qiáng)的細(xì)胞毒性會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用。并且，在長(zhǎng)期化療后，腫瘤細(xì)胞往往會(huì)產(chǎn)生耐藥性，這使得化療策略難以產(chǎn)生始終如一的治療效果。

作為最典型的化療藥物，阿霉素(doxorubicin，Dox)常用作乳腺癌、肝癌等多種癌癥的一線用藥。阿霉素作用于DNA相關(guān)酶，導(dǎo)致DNA損傷，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。但阿霉素沒(méi)有腫瘤選擇性，在抑制腫瘤增殖、殺傷腫瘤的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有較強(qiáng)的毒性作用。在全身給藥的條件下，阿霉素會(huì)引起明顯的心臟毒性和肝毒性，因此，目前迫切地需要開(kāi)發(fā)出一種更加安全、高效、穩(wěn)定的阿霉素給藥策略。

隨著納米科技的飛速發(fā)展，納米技術(shù)和納米材料被廣泛應(yīng)用于疾病的診療。其中，納米藥物兼具藥物和納米材料的雙重身份，與傳統(tǒng)藥物相比有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如能提高藥物的穩(wěn)定性；高比表面積，能夠負(fù)載大量的藥物；具有高效的實(shí)體瘤高通透性和滯留效應(yīng)(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR)，能夠被動(dòng)靶向腫瘤；可通過(guò)調(diào)控納米材料的光信號(hào)、溫度、磁場(chǎng)或利用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)等，實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位藥物的可控釋放等。

由短于5個(gè)氨基酸甚至單個(gè)氨基酸組成的肽自組裝而形成的納米材料因其合成便捷、成本較低而引起了人們的極大興趣。由于組成成分為人體必需的20種氨基酸，相比于大部分納米材料，多肽具有生物相容性好，代謝途徑明確，不易蓄積殘留等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，天然存在的一些多肽序列本身具備特定的生物功能，它們可能作為細(xì)胞膜表面受體的特異性配體，或者能夠參與生化反應(yīng)調(diào)控細(xì)胞、組織甚至器官的生命活動(dòng)。譬如，整合素家族的每個(gè)成員都是由α和β兩條鏈通過(guò)非共價(jià)鍵連接而成的跨膜異二聚體糖蛋白，是細(xì)胞表面兼具粘附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的重要受體。整合素在成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞和正常器官中不表達(dá)或低表達(dá)，但在多種腫瘤細(xì)胞表面(如人肝癌HepG2細(xì)胞、人肺腺癌A549細(xì)胞)和腫瘤組織中的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。它與配體的識(shí)別位點(diǎn)是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)序列，具有RGD序列的外源性多肽可以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗整合素與其內(nèi)源性配體的結(jié)合，因此，向納米藥物中摻雜RGD序列可以實(shí)現(xiàn)納米藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。