[發明專利]法米替尼或其可藥用鹽在制備治療Ras突變疾病的藥物中的用途

在審

• 申請號: 202110294737.9
• 申請日: 2021-03-19
• 公開（公告）號: CN113491693A
• 公開（公告）日: 2021-10-12
• 發明（設計）人: 任文明;丁一;張嵐;徐宇強;廖成
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61P37/02;A61P17/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P35/02
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本公開涉及法米替尼或其可藥用鹽在制備治療Ras突變疾病的藥物中的用途。具體的，本公開涉及法米替尼或其可藥用鹽在制備治療K?Ras突變的腫瘤的藥物中的用途，尤其是在制備治療K?Ras突變的胰腺癌、結直腸癌、肺癌、膽管癌藥物中的用途。

技術領域

本公開涉及藥物化學領域，具體地，本公開涉及法米替尼或其可藥用鹽在制備治療Ras突變疾病的藥物中的用途。

背景技術

Ras基因首先在Harvery鼠肉瘤病毒(Ha-MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中被發現，在這種子代病毒中發現含有來源于宿主細胞的基因組的新基因序列，此后人們將這種宿主細胞基因稱為Ras基因。Ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-Ras、K-Ras和N-Ras，分別定位在11、12和1號染色體上。其中，K-Ras對人類癌癥影響最大，它好像分子開關：正常生理情況下，在細胞受到外界刺激后激活EGFR等信號通路時，野生型的K-Ras被活性EGFR等酪氨酸激酶磷酸化后短暫活化，活化后的K-Ras可以激活該信號通路中的下游信號蛋白，而后K-Ras迅速失活，K-Ras激活/失活效應是受控的；突變型K-Ras蛋白導致蛋白功能異常，在無EGFR活化信號刺激下仍處于激活狀態，其功能狀態不可控，導致腫瘤的持續增殖等。

Ras原癌基因家族的突變(包含H-Ras，N-Ras和K-Ras)非常普遍，在所有人類腫瘤中的20％至30％被發現。有理由推測，降低Ras活性的藥理學方法可能是抑制某些癌癥類型的可能方法。

CN101007815A公開了法米替尼(式(I)化合物)，并公開了該化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN107137407A公開了法米替尼可用于治療胰腺癌。CN106535896A公開了法米替尼可用于治療纖維化疾病，例如肺纖維化、肝硬化、硬皮病或者腎纖維化。

發明內容

本公開提供法米替尼或其可藥用鹽在制備治療攜帶Ras基因突變疾病的藥物中的用途。

所述的攜帶Ras基因突變的疾病可選自但不限于攜帶Ras基因突變的努南綜合征、自身免疫性淋巴組織增生綜合征、表皮痣、心筋膜皮膚綜合征、Costello綜合征、cardiofaciocutaneous綜合征、腫瘤、紅斑性狼瘡或類風濕性關節炎，優選攜帶Ras基因突變的腫瘤。

所述的攜帶Ras基因突變的腫瘤可選自但不限于攜帶Ras基因突變的結直腸癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、子宮內膜癌、食道癌、膠質瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、神經母細胞瘤、腎癌及白血病，優選結直腸癌、胰腺癌、膽管癌或肺癌。在一些實施方案中，所述的攜帶Ras基因突變的腫瘤選自攜帶Ras基因突變的結腸腺癌、直腸腺癌、結直腸腺癌、肺腺癌、胰腺癌、膽管細胞腺癌。

所述的Ras基因突變選自H-Ras突變、K-Ras突變和/或N-Ras突變，優選K-Ras突變。

在一些實施方案中，K-Ras突變發生在第12、13、18、61和/或第117位密碼子。

在一些實施方案中，K-Ras突變為點突變，可選自G12V、G12C、G12D、G12S、G13D、G13C、Q61H、A18D和/或K117N。

可選的實施方案中，所述法米替尼或其可藥用鹽的用藥劑量選自0.1-1000mg，給藥頻次可以是一日一次、一日二次、一日三次，優選一日一次。