[發明專利]己酮可可堿雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202110294306.2
• 申請日: 2021-03-19
• 公開（公告）號: CN112724161A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發明（設計）人: 張麗華
• 申請（專利權）人: 赤峰經方醫藥技術開發有限責任公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

公開了一種己酮可可堿雜質的制備方法，該方法包括將可可堿加至有機溶劑中，攪拌，加入一定量的堿。控溫條件下，向反應體系中緩慢滴加鹵代試劑進行反應。反應完畢后，反應液過濾，所得濾液加堿液調節pH至10?11，加入溶劑萃取、分液。有機相水洗，干燥，濃縮，純化得到目標產物。該方法操作簡單，可以快速制備高純度己酮可可堿雜質。

技術領域

本申請屬于化學制藥領域，涉及一種化學藥物己酮可可堿相關雜質的制備方法。

背景技術

己酮可可堿(Pentoxifylline)是一種擴血管藥物，早期主要用于缺血性腦中風后循環的改善，用于改善腦部、周圍血管、耳眼內循環障礙，增加上述組織血液供應，改善缺血缺氧狀態，從而用于短暫性腦缺血發作、腦卒中后遺癥、腦缺血引起的腦功能障礙、血栓栓塞性脈管炎、突發性耳聾等多種臨床癥狀的治療。從藥理作用上看，己酮可可堿可以依賴性的降低血液的黏度，提高紅細胞變性，改善白細胞的血流變特性的作用，并能夠抑制嗜中性粒細胞的黏附和激活，增加血流，影響微循環，并提高組織的供氧量。

己酮可可堿于1984年8月30日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，上市劑型為400mg緩釋片，申請人為US PHARMACEUTICAL HOLDINGS II LLC。之后又有多家企業陸續該品種進行了仿制藥上市。己酮可可堿制劑進入中國較早，目前國內有數十家制劑生產企業，劑型涉及注射液、緩釋片、腸溶膠囊等。相對于制劑企業眾多，原料藥己酮可可堿的生產企業較少，基于國家藥監局原料藥備案登記平臺的信息，目前國內僅有少量廠家進行了原料藥的備案登記。

通常而言，原料藥的質量控制關系到產品的安全性問題，根據已公開的藥典信息，歐洲藥典(EP9.0)收載了己酮可可堿的多種雜質。具體如下：

在這些雜質中，雜質E和雜質K的產生與產品生產過程中使用的起始物料有關，起始物料使用的鹵代試劑通常中含有少量的1，1-二鹵代甲烷、1，3-二鹵代丙烷等雜質，這是由于鹵代試劑的生產過程通常比較復雜，控制難度大，會有過渡鹵代形成多鹵代試劑的情況，因此，雜質E和雜質K的產生通常難以避免。

為了有效控制己酮可可堿產品中的雜質E和雜質K含量，通常需要使用對照品，因此，制備一定數量和純度的雜質E和雜質K對于己酮可可堿產品的開發是必要的。目前通過市售途徑獲得雜質E和雜質K不但價格昂貴，供貨周期也非常長，通過文獻調研，也未能發現雜質E和雜質K的制備方法，考慮到該類雜質的需求和供應情況，開發雜質E和雜質K的制備方法具有現實意義。

發明內容

本申請的目的在于提供一種合成己酮可可堿雜質的制備方法，該方法采用取代反應的原理，反應方程式如下：

該方法的實現具體包括如下步驟：

(1)將可可堿加入至有機溶劑中，攪拌，加入一定量的堿。

(2)控溫條件下，向上述(1)反應體系中緩慢滴加鹵代試劑進行反應。

(3)停止反應，反應液過濾，所得濾液加堿液調節pH至10-11，加入有機溶劑萃取、分液。

(4)有機相水洗，干燥，濃縮，純化得到產品。

步驟(1)中所述的有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮。

步驟(1)所述堿選擇碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、氫化鈉。

步驟(1)中堿的用量與可可堿的用量配比為0.6eq～3.0eq∶1.0eq。