[發明專利]制備長脂肪鏈二酸衍生物的方法及其應用

在審

• 申請號: 202110292064.3
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN113045473A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 鄭寶液;王海龍;郭林峰;楊福斌;饒萬兵;葉艷影;劉玉婷;廖廷聰;王仲清;李文佳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/46
• 分類號: C07D207/46;C07K14/62;C07K1/113;A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 肖陽

本發明提出了一種制備長脂肪鏈二酸衍生物的方法。該方法包括：(1)使長脂肪鏈二酸發生環化反應，所述長脂肪鏈二酸具有式(A)所示的結構；(2)將長脂肪鏈二酸環化產物與芐醇反應，以便獲得長脂肪鏈二酸一芐酯；(3)將所述長脂肪鏈二酸一芐酯與N?羥基琥珀酰亞胺發生酯化反應，以便獲得長脂肪鏈二酸琥珀酰亞胺芐酯；(4)將所述長脂肪鏈二酸琥珀酰亞胺芐酯與式(B)所示化合物進行親核加成酰胺化反應，以便獲得式(C)所示化合物；(5)將所述式(C)所示化合物再次與N?羥基琥珀酰亞胺發生酯化反應，以便獲得式(D)所示化合物；以及(6)將所述式(D)所示化合物進行脫芐基反應，以便獲得式(E)所示化合物。

技術領域

本發明涉及生物制藥領域，具體地，本發明涉及制備長脂肪鏈二酸衍生物的方法及其應用。

背景技術

長效胰島素是按胰島素作用時間分類，作用時間較長(24h或以上)的一類胰島素，用于1型和2型糖尿病的治療。通常每天只需1次注射，體內沒有明顯的作用高峰，主要是提供基礎胰島素。目前主流的長效胰島素有甘精胰島素，地特胰島素和德谷胰島素，后兩者均通過采用長鏈脂肪酸修飾技術而獲得。

雖然長脂肪鏈二酸衍生物可以通過蛋白修飾通用技術用于長效胰島素藥物的研發，而現有技術中，長脂肪鏈二酸衍生物的制備過程中，化學試劑成本高、選擇性差、副產物多且難以提純，難以實現工業放大；而適合工業化放大的方法存在產率低，反應時間長，后處理繁瑣，制備成本耗費大，試劑損耗大，產生“固廢”多，處理成本大的問題。

因此，對于長脂肪鏈二酸衍生物的制備方法仍需要進一步開發和改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明提供了一種全新的制備長脂肪鏈二酸衍生物的方法。

在本發明的第一方面，本發明提出了一種制備長脂肪鏈二酸衍生物的方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：(1)使長脂肪鏈二酸發生環化反應，所述長脂肪鏈二酸具有式(A)所示的結構；(2)將長脂肪鏈二酸環化產物與芐醇反應，以便獲得長脂肪鏈二酸一芐酯；(3)將所述長脂肪鏈二酸一芐酯與N-羥基琥珀酰亞胺發生酯化反應，以便獲得長脂肪鏈二酸琥珀酰亞胺芐酯；(4)將所述長脂肪鏈二酸琥珀酰亞胺芐酯與式(B)所示化合物進行親核加成酰胺化反應，以便獲得式(C)所示化合物；(5)將所述式(C)所示化合物再次與N-羥基琥珀酰亞胺發生酯化反應，以便獲得式(D)所示化合物；以及(6)將所述式(D)所示化合物進行脫芐基反應，以便獲得式(E)所示化合物；

其中，X為6～32的整數；Y為1～6的整數。

根據本發明實施例的上述方法，原料廉價易得，制備成本少；產生雜質少，容易純化，同時反應操作簡單和后處理方便，收率高，容易實現工業化；產生“固廢”少，后處理成本小，環保壓力低。

根據本發明的實施例，上述方法還可以進一步包括如下附加技術特征至少之一：

根據本發明的實施例，所述環化反應是在酸酐存在的條件進行的，優選地，所述酸酐為Boc₂O酸酐。發明人發現，所述環化反應在酸酐存在的條件下進行，尤其是在Boc₂O酸酐的條件下進行，長脂肪鏈二酸一芐酯的純度顯著提高。

根據本發明的實施例，所述環化反應是在非質子極性試劑中進行的，例如，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和四氫呋喃中的一種或至少兩種溶劑中進行的。發明人發現，非質子極性試劑，有利于催化劑的電離和由路易斯酸誘導的親核加成環化反應的發生。

根據本發明的實施例，所述環化反應是在無水氯化鎂、六水氯化鎂、氯化鐵、氯化鋯、DMAP或濃硫酸中的一種或至少兩種的催化下進行的。進而進一步提高長脂肪鏈二酸發生環化反應的轉化率。