[發明專利]ML-60218在制備用于治療非洲豬瘟的藥物中的新用途

有效

• 申請號: 202110291059.0
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN112791084B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 鄭海學;李丹;吳盼雪;王延軼;冉勇;楊文萍;張敬;茹毅;田宏;楊帆;張克山;劉永杰
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院蘭州獸醫研究所
• 主分類號: A61K31/4155
• 分類號: A61K31/4155;A61P31/20
• 代理公司: 北京力量專利代理事務所(特殊普通合伙) 11504
• 代理人: 戴治娟

本發明屬于非洲豬瘟治療技術領域，具體涉及ML?60218用于預防或治療非洲豬瘟的新用途。本發明意外發現，ML?60218能夠顯著抑制非洲豬瘟病毒蛋白p30的表達，阻止病毒入侵宿主細胞，可用于抑制ASFV的早期感染；并且ML?60218能夠顯著抑制非洲豬瘟病毒的復制，降低非洲豬瘟病毒感染后的病毒滴度，可作為非洲豬瘟病毒的抑制劑，用于預防或治療非洲豬瘟。

技術領域

本發明屬于非洲豬瘟治療技術領域，具體涉及一種ML-60218用于預防或治療非洲豬瘟的新用途。

背景技術

非洲豬瘟(African Swine Fever，ASF)是由非洲豬瘟病毒(ASFV)感染引起的一種以豬發熱和豬全身臟器出血為特征的急性烈性傳染病，對于家豬的病死率高達100％。該病首先于1921在肯尼亞爆發，隨后在整個非洲的家豬和野豬中廣泛流行。20世紀50年代傳入歐洲，整個歐洲用了40年消除該病。然而，該病自2007年再次從東非傳入格魯吉亞，隨后便廣泛在東歐散播，并于2017年傳入俄羅斯遠東地區伊爾庫斯克。2019年8月初，扈榮良研究員率先報道我國第一例非洲豬瘟疫情，短短一年之內，該病蔓延至全國30個省市自治區，繼續對養豬業構成威脅。由于至今仍無有效疫苗和特效治療藥物，非洲豬瘟疫情一旦發生，只能通過撲殺手段進行控制，但是這種方式不僅導致經濟損失，無法滿足我國規模化養豬的需要。因此，如何有效控制ASF疫情是目前世界養豬業面臨的巨大挑戰之一，也是我國ASF防控急需解決的重大戰略課題。

p30是ASFV中的關鍵結構蛋白，是構成病毒顆粒的主要結構蛋白，也是重要的表面抗原，與宿主細胞嗜性、致病性與免疫原性密切相關；p30表達于ASF的感染早期，通常在感染后2-4h產生，并持續表達于整個感染期間，參與病毒內化，與病毒入侵宿主細胞有關。

ML-60218，即2-氯-N-[3-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]-苯磺酰胺，是釀酒酵母和人RNA聚合酶Ⅲ的小分子抑制劑。在200μM時對釀酒酵母、白色念珠菌和人RNA聚合酶III的體外轉錄活性分別有88％、94％和90％的抑制作用。其中文獻(Melchjorsen J,et al.Early Innate Recognition of Herpes Simplex Virus inHuman Primary Macrophages Is Mediated via the MDA5/MAVS-Dependent and MDA5/MAVS/RNA Polymerase III-Independent Pathways.)公開了RNA聚合酶Ⅲ抑制劑ML60218對HSV-1感染后干擾素IFN-β和TNF-α水平無抑制，即ML60218不能抑制HSV-1病毒的復制。

而本發明意外發現，ML-60218能夠顯著抑制非洲豬瘟病毒蛋白p30的表達，阻止病毒入侵宿主細胞，可用于抑制ASFV的早期感染；并且ML-60218能夠顯著抑制非洲豬瘟病毒的復制，降低非洲豬瘟病毒感染后病毒滴度，可作為非洲豬瘟病毒的抑制劑，用于預防或治療非洲豬瘟。

發明內容

針對上述技術問題，本發明提供了一種ML-60218用于抑制非洲豬瘟病毒感染的新用途，具體包括以下內容：

第一方面，本發明提供了一種ML-60218或其藥學上可接受的鹽在制備非洲豬瘟病毒p30蛋白表達抑制劑中的應用，所述ML-60218的結構式如下式(Ⅰ)所示：

優選地，所述ML-60218或其藥學上可接受的鹽加入藥學上可接受的載體和/或輔料，制成片劑、噴霧劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液、針劑、混懸劑的任一種劑型。

第二方面，本發明提供了一種ML-60218或其藥學上可接受的鹽在制備治療非洲豬瘟藥物中的應用，所述ML-60218的結構式如下式(Ⅰ)所示：