[發明專利]MDM2抑制劑Nutlin-3a在制備激活內質網應激誘導的癌細胞凋亡藥物中的應用

有效

• 申請號: 202110290649.1
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN112891354B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 鐘加滕;陸漫漫;李娜;賈慧婕;張哲瑩;蘇蔚;趙鐵鎖;陳志國
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/7072;A61K31/365;A61P35/00;A61P1/00
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

本發明公開了一種MDM2抑制劑Nutlin?3a在制備激活內質網應激誘導的癌細胞凋亡藥物中的應用。通過實驗證實，MDM2抑制劑Nutlin?3a可通過增加胞質內鈣離子濃度來誘導內質網應激的發生，從而激活死亡受體通路誘導結腸癌細胞凋亡。本發明還公開了一種MDM2抑制劑Nutlin?3a與內質網應激激活劑的抗腫瘤的藥物組合物，體內外實驗均證實該藥物組合物在結腸癌治療方面具有顯著的協同作用和良好的抗腫瘤效果。

技術領域

本發明涉及結腸癌細胞內質網應激和聯合用藥領域，更具體地，涉及MDM2抑制劑Nutlin-3a在制備激活內質網應激誘導的癌細胞凋亡藥物中的應用。

背景技術

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，約占全世界每年確診癌癥和癌癥相關死亡人數的10％，每年新增病例超過100萬。結直腸癌的發生發展是一個多因素參與的復雜過程，如PI3K/AKT上調，P53基因突變等因素都可能誘導和促進結腸癌的發生。

鼠雙微基因2(mouse double minute 2，MDM2)是p53最重要的負性調控因子。研究表明，許多癌癥患者體內都存在著p53野生型功能的喪失，有兩個重要的原因能導致p53抑癌功能的喪失，一個是p53蛋白內部結構發生突變，另一個是MDM2與p53形成負反饋，從而抑制p53功能。為此，近年來人們研發了多種MDM2抑制劑，其中Nutlin-3a為第一類MDM2小分子抑制劑，它可以與MDM2結合從而競爭性抑制MDM2與p53的結合，從而誘導p53積聚并恢復其轉錄活性，誘導腫瘤細胞發生凋亡。目前對于Nutlin-3a體內外研究已經被廣泛報道，但是其對結腸癌生長和凋亡的調控研究的還很少。

內質網應激(Endoplasmic Reticulum Stress，ERS)是由于生化、生理和病理等刺激因素對內質網環境的刺激造成的內質網腔內錯誤折疊與未折疊蛋白聚集以及鈣離子平衡紊亂等狀況，從而激活未折疊蛋白反應、內質網超負荷反應和caspase-12介導的凋亡通路等信號途徑的反應過程。內質網應激激活的未折疊蛋白反應最初是為了恢復內質網的穩態，對細胞起保護作用，但持續嚴重的內質網應激能夠誘導腫瘤凋亡。最近的研究表明，很多抗腫瘤藥物在發揮誘導腫瘤細胞凋亡的過程中也會引起內質網應激的發生。

細胞凋亡(Apoptosis)又稱程序性細胞死亡，是一個生理性的細胞自主有序的自我毀滅過程，主要有外源性死亡受體途徑、內源性線粒體凋亡途徑和內質網應激三種凋亡途徑。線粒體途徑通過Bcl-2家族成員Bax和Bak激活。外源性死亡受體途徑在促凋亡配體與TNF家族受體結合時被激活，并被誘餌受體(DcRs)的負調控。ERS介導的凋亡途徑主要有GADD153/CHOP通路、ASK1－JNK通路和caspase－12通路三種。很多抗腫瘤藥物通過誘導細胞凋亡的發生發揮其抗腫瘤作用，其中MDM2抑制劑Nutlin-3a通過外源性死亡受體途徑誘導結腸癌細胞發生凋亡的報道鮮有報道。

另外，迄今為止，關于MDM2抑制劑Nutlin-3a激活內質網應激來調控外源性死亡受體凋亡途徑誘導細胞凋亡的作用，國內外還未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供MDM2抑制劑Nutlin-3a在制備激活內質網應激誘導的癌細胞凋亡的藥物中的應用，且其與內質網應激激活劑聯合使用可顯著提高對癌細胞的殺傷作用；該MDM2抑制劑Nutlin-3a通過影響內質網應激相關蛋白CHOP的表達，從而激活外源性死亡受體凋亡途徑，進而誘導結腸癌細胞發生凋亡。

為實現上述目的，本發明提供一種MDM2抑制劑Nutlin-3a在制備激活內質網應激誘導的癌細胞凋亡的藥物中的應用。

優選地，所述MDM2抑制劑Nutlin-3a通過增加胞質內鈣離子濃度激活內質網應激。

優選地，所述MDM2抑制劑Nutlin-3a用于制備內質網應激相關蛋白XBP1α、BIP、p-EIF-2α、ATF4、CHOP的表達促進劑。