[發明專利]用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物及其制備

有效

• 申請號: 202110289828.3
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN112876503B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 李躍輝
• 申請（專利權）人: 中國科學院蘭州化學物理研究所
• 主分類號: C07F7/10
• 分類號: C07F7/10;C07H23/00;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 蘭州中科華西專利代理有限公司 62002
• 代理人: 曹向東

本發明涉及一種用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物，該硼酸鹽化合物的結構通式如下：；式中R¹為芳基，R²,R³,R⁴均為H、烷基、芳基、硅基、硼基中的一種。本發明還公開了該硼酸鹽化合物的制備方法。本發明具有較好的穩定性和耐酸性，且對頭頸癌細胞(CAL27)具有較強的選擇性。

技術領域

本發明涉及藥物化學和輻射醫學領域，尤其涉及用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物及其制備。

背景技術

頭頸癌是一種發病率高的癌癥，治療難度大，死亡率高，對其進行根除是人類醫學上面臨的巨大挑戰。近年來，隨著國內外藥物研發的進程不斷推進，人們在抗癌藥物開發方面已經取得了長足的進展，但仍亟需新的、更有效的癌癥治療方法。

硼中子俘獲療法(BNCT)是一種靶向腫瘤細胞的新型放療技術，BNCT是一種基于核俘獲和裂變反應的二元方法，與傳統的放射療法和化學療法相比具有明顯的低副作用、高選擇性、高效率的優勢。當用低能的熱/超熱中子照射非放射性¹⁰B原子時，會產生高線性能量轉移(LET)α粒子和⁷Li反沖核。這些高LET粒子行程為5~9 μm，與一個細胞直徑相近，從而僅選擇性與含有¹⁰B分子的腫瘤細胞發生強烈熱作用，殺死癌細胞的同時不對周圍的正常細胞造成過度損害。

目前，臨床上已將巰基十二硼烷二鈉鹽(BSH)和(L)-4-二羥基硼基苯丙氨酸(BPA)用于BNCT治療腫瘤的硼藥[專利公布號CN 111971563 A和CN 111204736 A]；其中，BPA于2020年3月在日本獲批上市成為全球首個獲批上市的BNCT硼藥。但BSH與BPA在BNCT臨床研究中，均發現存在腫瘤靶向性不足的問題。對硼酸及硼烷進行化學結構修飾是目前主要的研究策略，但是效率仍需要進一步提升。專利申請號201980041340.X提出一種聚集性硼10藥劑可以用于硼中子俘獲療法中，并能夠在短時間內選擇性地或局部地靶向腫瘤組織，具有副作用小、侵襲性低且可以對腫瘤組織發揮局部的殺傷效果的優點。中國專利202011268512.8公布了碳硼烷基塞來昔布及其制備和在頭頸癌硼中子俘獲治療藥物中的應用，該化合物不僅載硼量高，腫瘤選擇性強，并且在發揮放療療效的同時可以發揮抗炎效果，降低治療毒副作用。中國專利202010020070.9公開了一種含硼碳量子點的制備及其在腫瘤診斷及硼中子俘獲治療藥物中的應用，其中的含硼碳量子點的生物相容性好，具有優異的體內熒光成像效果。

腫瘤細胞微環境呈現弱酸性（pH = 6.5 ~ 6.8），而腫瘤細胞溶酶體的酸性更強（pH為5.0左右）。如果增加含硼分子的堿性，有望進一步提升硼藥在癌細胞中的選擇性。四配位硼酸類化合物具有一定的弱堿性，其是有機硼酸類分子化學反應中常見的中間體，由于具有較高的不穩定性，對這類化合物的研究極其有限。2020年，李躍輝等人報道了在有硅烷存在的情況下，芳基硼酸類化合物可以被有效地穩定化，并將芳基硼酸鈉鹽作為催化劑應用于非均相催化反應中[Green Chem., 2020, 22, 5317-5324]。因此，在提升硼酸鹽穩定性的基礎上，對硼酸類硼藥分子進行改造應能得到效率更高的癌癥硼中子俘獲治療的藥物。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種具有較好的穩定性和耐酸性的用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物。

本發明所要解決的另一個技術問題是提供該用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物的制備。

為解決上述問題，本發明所述的用于癌癥硼中子俘獲治療藥物的硼酸鹽化合物，其特征在于：該硼酸鹽化合物的結構通式如下：

；式中R¹為芳基，R² , R³ , R⁴ 均為H、烷基、芳基、硅基、硼基中的一種。