[發明專利]一種噁二唑異羥肟酸類化合物用途及其制備方法

在審

• 申請號: 202110289569.4
• 申請日: 2021-03-18
• 公開（公告）號: CN112961117A
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 楊飛飛;曲玉花;張華;仇薈然
• 申請（專利權）人: 濟南大學
• 主分類號: C07D271/06
• 分類號: C07D271/06;A61P35/00
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 趙鳳

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種噁二唑異羥肟酸類抗腫瘤轉移化合物用途及其制備方法。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）和組蛋白乙酰基轉移酶（HAT）協同作用共同調控組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化水平。已證明HDACi（組蛋白去乙酰化酶抑制劑）通過多種機制在腫瘤發展過程中發揮作用。噁二唑異羥肟酸類衍生物具有多種藥理特性，例如抗腫瘤，抗炎和抗菌活性。本發明將噁二唑結構作為CAP區和異羥肟酸結構相結合，合成了一類新型的抗腫瘤轉移組蛋白去乙酰化酶抑制劑，并將合成的化合物進行了對HDAC1酶活性的抑制實驗。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種噁二唑異羥肟酸類抗腫瘤化合物用途及其制備方法。

背景技術

腫瘤是僅次于心腦血管疾病的嚴重威脅人類生命健康的第二大殺手，并且目前惡性腫瘤的發病率每年約以2.5%的速度增長，死亡率每年遞增。

組蛋白去乙酰化酶（HDACs）是一類催化各種底物（如核小體組蛋白）賴氨酸殘基末端的乙酰基水解的蛋白酶家族。截止到目前，發現的人源HDACs包括4個亞族共18個亞型。I類（1、2、3、8），II（4、5、6、7、9、10）和IV（11）這三類的活性位點是依賴zn²⁺，而III類HDAC（SIRT1-7）則是依賴NAD⁺。它們在調節基因表達和調節各種細胞過程中起著至關重要的作用。帶有“裸”精氨酸或賴氨酸殘基（未修飾的胺基）的組蛋白尾部通常帶正電荷，這有利于組蛋白尾部與DNA主鏈上帶負電的磷酸鹽基團的相互作用。組蛋白脫乙酰化涉及增加組蛋白與DNA的結合親和力，阻斷基因轉錄。組蛋白去乙酰化酶在腫瘤的發生發展過程中主要起以下作用：1.促進腫瘤細胞增殖和侵襲遷移；2.促進腫瘤組織新生血管生成；3.增強腫瘤細胞對放療化療藥物的耐藥性；4.抑制腫瘤細胞分化和凋亡。

HDAC在生物體中的關鍵作用已經在使用HDAC亞類I成員被敲除的小鼠的研究中得到證實。HDAC1缺失小鼠在出生后死亡，并且一般生長遲緩，增殖缺陷嚴重；HDAC2缺失小鼠在出生后死于心臟畸形；HDAC3缺失小鼠在出生后死于原腸畸形。此外，HDAC1缺失小鼠似乎對基因表達至關重要。HDACs在癌細胞中有很大的差異，并因腫瘤類型而異。HDAC1在肺癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、食管癌和乳腺癌中大量表達。HDAC2在宮頸癌、胃癌和結直腸癌中高表達。此外，HDAC3在乳腺和結腸癌中高表達，而HDAC6在乳腺腫瘤中過度表達。HDAC8在神經母細胞瘤細胞中表達豐富，HDAC11主要在橫紋肌肉瘤中表達。不同HDACs的表達水平和/或組蛋白乙酰化水平不同，可能影響單靶點HDAC抑制劑的功能。

HDACs已成為一個非常有前途的癌癥治療靶點，過去，已開發出許多HDAC抑制劑，包括SAHA、belinostat、panabiostat、丙戊酸等。HDACi具有共同的藥效團模型：鋅結合基團（ZBG），連接區域（Linker）和表面識別基團（CAP）。噁二唑衍生物通常具有特異性和高度的藥理特性，如抗炎、抗菌、抗驚厥和抗癌。由于1,2,4-噁二唑在藥物化學中的多重適用性，我們主要集中在1,2,4-噁二唑衍生物上。

發明內容

針對現有組蛋白去乙酰化酶抑制劑對實體瘤效果差的問題，本發明將噁二唑結構作為CAP區和異羥肟酸結構相結合，合成了一類新型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案。

一種噁二唑異羥肟酸類化合物，其結構式如式（I）所示：

I

其中，R為

。

所述碳鏈的個數是C3以上的直鏈C，所述的苯環上的取代為單取代。

所述C3以上的直鏈C的C個數是低于6個C的；所述苯環上的單取代基為鹵素取代基。

所述苯環上的單取代基；優選的，所述取代基獨立地選自鹵素。