[發明專利]一種胞膜瞬時受體電位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纖維化的制藥應用

有效

• 申請號: 202110287601.5
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN113072634B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 程征;董禹辰
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07K14/70
• 分類號: C07K14/70;C07K19/00;A61K39/00;A61K39/385;A61P9/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 范巍

本發明公開了一種胞膜瞬時受體電位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纖維化的制藥應用，屬于生物醫藥技術領域，本發明設計、構建、合成的短肽GF8?001，氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，該短肽GF8?001與載體蛋白KLH通過戊二醛耦聯法耦聯成為肽段半抗原?偶聯蛋白(即全抗原：治療性短肽GF8?001)并輔以福氏佐劑可誘導機體產生針對TRP6的持久且滴度水平很高的目的抗體。在體以及離體水平上檢驗該目的抗體均能有效阻遏心室成纖維細胞上的TRPC6通道、抑制心室成纖維細胞的胞漿鈣內流、從而顯著抑制心室成纖維細胞的增殖、阻止心室肌纖維化、改善心室重構。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種胞膜瞬時受體電位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纖維化的制藥應用。

背景技術

心室纖維化是心肌梗死、心肌病、心律失常等各種心臟疾病發生發展中共有的病理變化過程，是左心室重塑的重要病理表現之一，其可以加重心功能衰竭、誘發惡性心律失常，危及患者生命(Díez Javier,J Am Coll Cardiol,2020,75:2204-2218)。在心室纖維化的發生、發展過程中，成纖維細胞過度的增殖、遷移至損傷局部，轉化為心臟肌成纖維細胞，功能隨之發生顯著變化，其胞膜上的瞬時受體電位(TRP)通道表達水平顯著升高并且分泌大量細胞外基質與膠原蛋白，加重心室纖維化與心力衰竭，最終累及心功能、引起患者死亡(Ikeda Kenichi,Cell Calcium,2013,54:213-25)。目前缺乏針對心室纖維化的特效治療藥物。臨床上逆轉左心室重塑的主要治療藥物仍然是ACEI、ARBs、ARNI、β受體阻滯劑以及安體舒通等(Greene Stephen J,J Am Coll Cardiol,2019,73:2365-2383)。雖然上述藥物在改善心室重塑的過程中能夠部分程度的緩解心室纖維化，但是因為這些藥物并非單一針對心室纖維化治療的特異性藥物，其對左室纖維化的治療靶點選擇特異性差，導致臨床上針對心肌纖維化的治療效果欠佳(Vazir Ali,Eur Heart J,2019,40:960-966)。盡管當前心血管內科聯合使用各類藥物治療心肌纖維化，每年仍有大量患者因為心室纖維化的發生、發展誘發終末期心衰而死亡(Hashimoto Hisayuki,Nat Rev Cardiol,2018,15:585-600)。心室纖維化已經成為當前患者心源性死亡的重要原因，成為危及患者生命的世界性難題(González Arantxa,J Am Coll Cardiol,2018,71:1696-1706)。因此，針對心室纖維化的治療，積極探索不依賴于傳統藥物、具有靶點特異性的全新途徑變得迫在眉睫。

當前，國內、國外針對心室纖維化的新型藥物研發有多個中心在進行，但他們大多研發的是化學類藥物(Santos-Gallego Carlos G,JACC Cardiovasc Imaging,2020)。化藥的靶點選擇性通常較差，即使有一定的靶向選擇性，也罕有化學藥物能夠識別同一個通道家族中的不同成員，比如TRPC3與TRPC6。而治療性短肽則有這方面的優勢，其能夠有針對性的與通道蛋白的特異性家族成員相結合來發揮抗心室纖維化的作用。不同于傳統藥物，治療性短肽主要針對誘發心室纖維化的特異性靶點，因此具有組織特異性好、療效持續時間長、并發癥少等優點。當前，針對肺動脈高壓的特異性治療性短肽：肺動脈高壓ET_A受體治療性短肽以及難治性高血壓的治療短肽：抗AT₁受體胞外肽段短肽、L型鈣通道治療性短肽均已研制成功并準備開展I期臨床試驗(Dai Yong,J Am Coll Cardiol,2019,73:2567-2580；Chen Xiao,Hypertension,2013,61:408-16)。這說明針對疾病特異性靶點的治療性短肽有可能成為臨床疑難疾病的全新治療手段。

但是，目前尚無任何構建治療性短肽抗心室纖維化的研究報道及其相關的發明專利。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供一種胞膜瞬時受體電位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纖維化的制藥應用。