[發(fā)明專利]一種富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110286136.3
• 申請日: 2021-03-17
• 公開（公告）號: CN112961092B
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張奉志;楊修東;陳善任;徐欣;張美堂;葛均官;郭鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 棗莊市潤安制藥新材料有限公司
• 主分類號: C07D207/333
• 分類號: C07D207/333;C07C327/48
• 代理公司: 蘇州錦尚知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32502
• 代理人: 滕錦林

本發(fā)明提供了一種富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法，具體地，本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，包括用鄰氟苯甲腈與硫試劑反應(yīng)，得到式II化合物，然后在光照條件下，用式II化合物與呋喃反應(yīng)，得到式I化合物。本發(fā)明的方法路線簡短，反應(yīng)條件溫和，所用起始物料及試劑均價格低廉，生產(chǎn)成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法。

背景技術(shù)

富馬酸沃諾拉贊，化學名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽，是日本制藥企業(yè)武田(Takeda)及合作伙伴大冢(Otsuka)于2015年2月27日在日本推出的新型口服抗胃酸藥物，主要用于胃酸相關(guān)疾病的治療。富馬酸沃諾拉贊屬于鉀離子(K⁺)競爭性酸阻滯劑(P-CAB)的新一類抑制劑，具有速效、強勁、持久的胃酸分泌抑制作用；同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K⁺對H⁺,K⁺—ATP酶(質(zhì)子泵)的結(jié)合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。在臨床試驗中，富馬酸沃諾拉贊在治療糜爛性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌根除等疾病方面，表現(xiàn)出了強大的療效，同時耐受性和安全性良好。

5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是制備富馬酸沃諾拉贊的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)報道的中間體Ⅰ合成方法主要有以下三種：專利EP2327692以鄰氟苯乙酮為起始物料，經(jīng)過溴代、取代縮合、鈀碳脫氯、DIBAL還原和氧化物后得到中間體Ⅰ。該步驟路線冗長，反應(yīng)條件苛刻，且所用試劑價格昂貴。

專利WO2010098351同樣是以鄰氟苯乙酮為起始物料，與上述方法不同的是用氰基代替乙酯基，通過雷尼鎳還原直接得到了目標產(chǎn)物。該方法雖然步驟有所減少，但同樣具有安全性差，成本高等缺點，不適合放大生產(chǎn)。

專利CN106187852以2-氟苯甲腈為起始物料，只需兩步即可得到目標產(chǎn)物。但在第二步中需要用到三氟甲磺酸銀或者三氯化金等昂貴試劑，增加了生產(chǎn)成本，不宜進行工業(yè)化生產(chǎn)。

綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種成本低廉、步驟短且適合工業(yè)化生產(chǎn)的富馬酸沃諾拉贊中間體制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種富馬酸沃諾拉贊中間體的制備方法，與已有的文獻報道相比，該方法步驟短，成本低，條件溫和，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)在第一溶劑中，用鄰氟苯甲腈與硫試劑反應(yīng)，得到式II化合物；

(2)在第二溶劑中，在光照條件下，用式II化合物與呋喃反應(yīng)，得到式I化合物；

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的硫試劑選自下組：硫化銨、硫氫化鈉、硫化鈉或二硫代磷酸-O,O-二(1-甲基乙基)酯。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的硫試劑為硫化銨。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的反應(yīng)在有機堿存在下進行。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的有機堿選自下組：三乙胺、吡啶、哌啶、乙醇鈉，叔丁基鋰。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的鄰氟苯甲腈與硫試劑的摩爾比為1:0.5～1:2。