[發明專利]一種制備N-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸的方法

有效

• 申請號: 202110281901.2
• 申請日: 2021-03-16
• 公開（公告）號: CN113045445B
• 公開（公告）日: 2022-10-04
• 發明（設計）人: 陳亮;付冀峰;宛六一
• 申請（專利權）人: 北京睿悅生物醫藥科技有限公司;北京電子科技職業學院
• 主分類號: C07C231/10
• 分類號: C07C231/10;C07C235/52
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 鄭俊彥

1.一種制備N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸的方法，所述N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸如式(Ⅰ)所示：

其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1，環合反應：通過將水楊酰胺與羰基二咪唑(CDI)在四氫呋喃或N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N′-二甲基乙酰胺(DMA)中環合反應得到2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅱ)所示：

步驟2，親核取代：2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮以堿作為縛酸劑，在相轉移催化劑催化下與二鹵代己烷反應，得到3-(6-鹵己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮，如式(Ⅲ)所示：

步驟3，二次親核取代：3-(6-鹵己基)-2H-1,3-苯并噁嗪-2,4(3H)-二酮在堿作用下，與丙二酸二烷基酯發生縮合反應，在混合溶劑中反應得到2-[6-(2,4-二氧-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯，如式(Ⅳ)所示：

步驟4，水解反應：2-[6-(2,4-二氧-2H-1，3-苯并噁嗪-3(4H)-基)己基]丙二酸二烷基酯在堿性作用下水解開環并酯水解得到2-[6-(2-羥基苯甲酰胺基)己基]丙二酸，如式(Ⅴ)所示：

步驟5，脫羧反應：2-[6-(2-羥基苯甲酰胺基)己基]丙二酸在二甲苯溶液中回流脫羧得到如式(Ⅰ)所示的化合物N-[8-(2-羥基苯甲?；?氨基]辛酸。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中所述二鹵代己烷是二溴代己烷、二氯代己烷和1-溴-6-氯己烷中的一種。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中作為縛酸劑的堿包括無機堿和有機堿，所述無機堿包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀；所述有機堿包括三乙胺。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2中所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、PEG-400、四丁基四氟硼酸銨、芐基三乙基氯化銨和四乙基氯化銨中的一種。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3中所述堿包括無機堿和有機堿，所述無機堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀；所述有機堿包括叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3中所述丙二酸二烷基酯為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯中的一種。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3中所述混合溶劑為N,N′-二甲基甲酰胺和四氫呋喃、N,N′-二甲基甲酰胺和乙腈、N,N′-二甲基乙酰胺和四氫呋喃、N,N′-二甲基乙酰胺和乙腈、N,N′-二甲基甲酰胺和環己烷、或者N,N′-二甲基乙酰胺和環己烷的兩兩混合。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。