[發明專利]含嘧啶-哌嗪環的5-氨基噻唑甲酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202110278281.7
• 申請日: 2021-03-12
• 公開（公告）號: CN113024536B
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 劉建兵;馮星;劉勇;陳雅露;毛妤茵;方靜;羅淑榮
• 申請（專利權）人: 湖南師范大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61P35/00
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 龍世和;徐樓

1.一種含嘧啶-哌嗪環的5-氨基噻唑甲酰胺類化合物，其特征在于：該化合物為具有結構式(I)所示的化合物：

2.一種制備具有結構式(I)的含嘧啶-哌嗪環的5-氨基噻唑甲酰胺類化合物的方法：

該制備方法如下：

1)先將具有Boc氨基保護的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯進行水解，然后再與2-氯-6-甲基苯胺進行縮合獲得具有Boc氨基保護的酰胺類化合物，再然后將具有Boc氨基保護的酰胺類化合物脫保護后獲得酰胺類化合物；

2)將步驟1)獲得的酰胺類化合物先與4,6-二氯-2-甲基嘧啶進行縮合，然后再將縮合產物與N-羥乙基哌嗪進行縮合即獲得具有結構式(I)所述化合物。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于：步驟1)包括如下步驟：

101)采用二碳酸二叔丁酯對5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯進行氨基保護反應，獲得帶Boc氨基保護的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A：

102)將步驟101)獲得的帶Boc氨基保護的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A經水解、酸化后，獲得帶Boc氨基保護的羧酸類化合物B：

103)將步驟102)獲得的帶Boc氨基保護的羧酸類化合物B與2-氯-6-甲基苯胺進行縮合反應后，獲得帶Boc氨基保護的酰胺類化合物C：

104)將步驟103)獲得的帶Boc氨基保護的酰胺類化合物C進行脫保護反應后獲得化合物D：

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于：步驟2)包括如下步驟：

201)將步驟104)獲得的化合物D與4,6-二氯-2-甲基嘧啶進行縮合反應后獲得化合物E：

202)將步驟201)獲得的化合物E與N-羥乙基哌嗪進行縮合反應后獲得具有結構式(I)所述化合物：

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：步驟101)具體為：將5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯溶于盛有溶劑I的容器中；然后加入催化劑I并攪拌均勻；再然后將二碳酸二叔丁酯單獨溶于溶劑I中，并將獲得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中進行反應；TCL監測至反應結束，去除溶劑；最后依次經過濾，洗滌，干燥后獲得帶Boc氨基保護的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A；

步驟102)具體為：將帶Boc氨基保護的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶劑的容器中并攪拌均勻；然后加入堿溶液進行反應；TCL監測至反應結束，去除溶劑；最后調節反應體系至酸性，靜置后析出沉淀，過濾，洗滌，干燥后獲得帶Boc氨基保護的羧酸類化合物B。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于：步驟103)具體為：將帶Boc氨基保護的羧酸類化合物B溶于盛有溶劑II的容器中，然后依次加入2-氯-6-甲基苯胺、縮合劑、縛酸劑I進行反應；TCL監測至反應結束，去除溶劑；最后經柱層析后獲得帶Boc氨基保護的酰胺類化合物C；

步驟104)具體為：將帶Boc氨基保護的酰胺類化合物C溶于盛有溶劑II的容器中；然后加入脫保護劑進行反應；TCL監測至反應結束，去除溶劑；經重結晶后獲得脫保護化合物D。

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：步驟201)具體為：將化合物D溶于盛有溶劑I的容器中并攪拌均勻；然后加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶；滴加完成后再加入縛酸劑II進行反應；反應完成后將反應體系調節至弱酸性；最后依次經萃取，合并有機相，去除溶劑，柱層析后獲得化合物E；

步驟202)具體為：將化合物E溶于盛有溶劑III的容器中并攪拌均勻；然后加入催化劑II與N-羥乙基哌嗪；滴加完成后升溫至100-150℃反應1-10h；TCL監測至反應結束，最后經冷卻，靜置后析出沉淀，過濾，洗滌，干燥后獲得具有結構式(I)所述化合物。