[發(fā)明專利]用于清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞的血液灌流吸附劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110276707.5
• 申請(qǐng)日: 2021-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113101900A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜虎林;余明濤;萬(wàn)星;羅俊;邢磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): B01J20/26
• 分類號(hào): B01J20/26;B01J20/24;B01J20/22;B01J20/28;B01J20/30;A61M1/36
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 劉艷艷

本發(fā)明公開(kāi)了一種用于清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞的血液灌流吸附劑及其制備方法，包括一種或多種吸附劑載體材料，在吸附劑載體材料上嵌合了能夠與循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合的配體（抗體、多肽、核酸適配體、小分子），或者嵌合了表面修飾有以上配體的納米顆粒。循環(huán)腫瘤細(xì)胞隨血液在灌流器中流動(dòng)的過(guò)程中，與吸附劑上的配體發(fā)生特異性結(jié)合。該吸附劑不僅能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)全身血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的清除，減少腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率；同時(shí)能夠富集循環(huán)腫瘤細(xì)胞。將富集的細(xì)胞洗脫并收集，可開(kāi)展進(jìn)一步的分析與研究，在癌癥的診斷和輔助治療中起到有效的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞的血液灌流吸附劑及其制備方法，特別是一種能夠清除全身血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞的吸附劑及其制備方法。

背景技術(shù)

癌癥是全球普遍存在的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。雖然目前可對(duì)患者采用多種治療方法，包括手術(shù)切除、化療、放療、免疫治療和基因治療等，但克服腫瘤的復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating Tumor Cells, CTCs）是從原發(fā)腫瘤組織進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)。CTCs與原發(fā)腫瘤組織在基因組改變、基因表達(dá)、蛋白表達(dá)、及細(xì)胞功能等方面有很大的相似性，可以作為無(wú)創(chuàng)診斷的液體活檢標(biāo)記物。因此，富集和清除患者體內(nèi)的CTCs對(duì)癌癥的早期診斷和治療具有重要意義。目前已有一些基于細(xì)胞大小及抗原-抗體結(jié)合的原理，體外檢測(cè)少量外周血中CTCs的技術(shù)，對(duì)患者的治療方法篩選及預(yù)后狀態(tài)的判斷起到一定的輔助作用。但由于取樣的外周血體積較少，無(wú)法真實(shí)反應(yīng)CTCs在全身血中的分布情況，存在假陰性的情況，需要多次取樣檢測(cè)。而且此類技術(shù)只能輔助診斷，不能起到治療作用。

血液灌流技術(shù)作為血液凈化的一種方法，可以通過(guò)血液灌流器內(nèi)吸附劑的吸附作用有效的去除全身血中的外源性、內(nèi)源性毒素，已在治療肝性腦病、自身免疫病及藥物中毒的急救等領(lǐng)域中被廣泛應(yīng)用。但現(xiàn)有的血液灌流吸附劑僅能有效的清除全身血中的中分子、大分子有毒物質(zhì)，對(duì)于包含CTCs在內(nèi)的對(duì)人體有害的細(xì)胞無(wú)法起到清除作用。

為了全面徹底的清除患者全身血中分布的CTCs，防止腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，達(dá)到根治癌癥的效果，研發(fā)一種能夠清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞的血液灌流吸附劑是很有必要的。

發(fā)明內(nèi)容

目的：為了克服現(xiàn)有血液灌流技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種血液灌流吸附劑，能夠通過(guò)吸附作用將患者全身血液中的CTCs富集在體外的灌流器中，從而達(dá)到清除患者體內(nèi)CTCs的作用。應(yīng)用此類吸附劑對(duì)癌癥患者進(jìn)行血液灌流治療，可以代替/輔助現(xiàn)有臨床上的化學(xué)療法或放射療法，有效減小腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移概率，降低對(duì)患者的傷害，提高患者治愈率。同時(shí)，能夠從吸附劑上收集到CTCs，對(duì)患者的診斷及治療均具有指導(dǎo)性意義。

技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種用于清除循環(huán)腫瘤細(xì)胞的血液灌流吸附劑，包括一種或多種吸附劑載體，載體表面嵌合有能夠與循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTCs發(fā)生特異性結(jié)合的配體，或者嵌合有表面修飾有與循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合的配體的納米顆粒；所述配體為抗體、多肽、核酸適配體、小分子中的一種或幾種。

所述載體的材質(zhì)為聚苯乙烯-二乙烯苯樹(shù)脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、纖維素、瓊脂糖、甲殼素、碳納米管中的一種或幾種。

所述吸附劑載體為球型結(jié)構(gòu)，平均粒徑為10~1000μm，平均孔徑大小不超過(guò)1000nm。

所述抗體為CTCs的特異性抗體，優(yōu)選為抗上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）、細(xì)胞角蛋白(CK)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體1（EGFR）、原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）抗體中的一種或幾種；

所述多肽為循環(huán)腫瘤細(xì)胞CTC的特異性多肽，優(yōu)選為RGD，環(huán)狀RGD（cRGD），NGR,F3, F56, A7R, LYP-1, iRGD, iNGR, HRAP中的一種或幾種；