[發(fā)明專利]LDN193189和CHIR99021在制備誘導(dǎo)神經(jīng)元再生的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110276561.4
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN113116901A
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 何成;蘇志達(dá);譚子健;袁一旻;秦尚堯
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/506;A61P25/00;C12N5/0793
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了LDN193189和CHIR99021在制備誘導(dǎo)神經(jīng)元再生的藥物中的應(yīng)用。通過體外實(shí)驗(yàn)，LDN193189、CHIR99021可以在體外經(jīng)12天誘導(dǎo)分化將小鼠皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為神經(jīng)元；通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，LDN193189、CHIR99021可以在體內(nèi)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分化為新生神經(jīng)元，并同時(shí)在體內(nèi)誘導(dǎo)該新生神經(jīng)元分化成熟并長期存活。該結(jié)果在老齡老鼠體內(nèi)也能夠?qū)崿F(xiàn)，盡管不如年輕老鼠體內(nèi)效果好。因此，本發(fā)明為LDN193189和CHIR99021治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷提供了新的依據(jù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及LDN193189和CHIR99021在制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后再生修復(fù)藥物中的應(yīng)用，尤其在誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞重編程為神經(jīng)元藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System,簡稱CNS)損傷后的再生修復(fù)一直是臨床上難以解決的問題。各種急、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病變往往伴隨著不可逆性神經(jīng)元死亡、缺失，這是CNS損傷患者預(yù)后不良、生活品質(zhì)不佳的主要病理原因之一。因此，CNS損傷后再生修復(fù)的主要目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)、補(bǔ)償神經(jīng)元缺失，進(jìn)而促進(jìn)相關(guān)神經(jīng)功能恢復(fù)、代償。

經(jīng)典的細(xì)胞替代療法一般基于干細(xì)胞移植而開展，但由于其存在著諸多缺點(diǎn)，如潛在成瘤性、子代細(xì)胞分化狀態(tài)不明確等，一直無法成為CNS損傷的主流治療方法。因此，目前還需尋找其它有效的治療策略。

小分子化合物(Small Molecule Compounds)指的是分子量小于1000道爾頓單位的化合物，其在重編程領(lǐng)域使用廣泛。尤其是近年來隨著小分子化合物庫的完備和檢測方法的完善，其逐漸成為神經(jīng)元重編程的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。

LDN193189，中文名稱4-[6-(4-(哌嗪-1-基)苯基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)喹啉，化學(xué)式C₂₅H₂₂N₆，CAS登錄號1062368-24-4，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示：

LDN193189是骨形態(tài)遺傳蛋白(Bone Morphogenetic Protein，BMP)I型受體ALK2和ALK3的極強(qiáng)小分子抑制劑，其信號通路是胚胎生成和組織穩(wěn)態(tài)中細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路器，可以促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞與人類多能干細(xì)胞的分化。

CHIR99021，中文名稱6-[2-[4-(2,4-二氯苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基氨基]乙基氨基，化學(xué)式C₂₂H₁₈ Cl₂N₂，CAS登錄號252917-06-9，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式II所示：

CHIR-99021(CT99021)是一種有效的選擇性GSK-3α/β抑制劑，IC₅₀為10nM和6.7nM，其對GSK-3的選擇性比CDC2，ERK2和其他蛋白激酶高500倍以上。此外，CHIR-99021還是一種有效的Wnt/β-catenin信號通路激活劑，可增強(qiáng)小鼠和人類胚胎干細(xì)胞的自我更新，并能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬(autophagy)。

目前尚無有關(guān)使用上述兩種小分子化合物實(shí)現(xiàn)在體神經(jīng)元重編程的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明是為解決上述問題而進(jìn)行的，目的在于提供一種LDN193189和CHIR99021組合物新的醫(yī)藥用途、含有該組合物的藥物組合物、以及其在體外誘導(dǎo)神經(jīng)元再生的方法。