[發(fā)明專利]KRASG12C

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110276073.3
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN115073450A
• 公開（公告）日: 2022-09-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁永宏
• 申請（專利權(quán)）人: 藥雅科技(上海)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/519;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 深圳國聯(lián)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 44465
• 代理人: 鐘志蕓

1.一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體、可藥用的鹽、多晶型物或異構(gòu)體，其中通式(I)所示的化合物結(jié)構(gòu)如下：

其中，

每個L₁在每次出現(xiàn)時獨立地選自不存在；

每個R₁在每次出現(xiàn)時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現(xiàn)時獨立地包含1、2、3或4個選自N、0、或S的雜原子；每個R₁在每次出現(xiàn)時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R₂₀取代或不取代；

每個R₂₀在每次出現(xiàn)時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C_1-6烷基、-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、C_1-6雜烷基、-CN、-OR₆、-C_1-6亞烷基-(OR₆)_1-3、-O-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-SR₆、-S-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-NR₆R₇、-C1-6亞烷基-NR₆R₇、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇、-S(O)₂NR₆R₇或-C_3-6碳環(huán)基；每個R₁₂獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、氧代、-OR₆、-NR₆R₇、-CN、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇或-S(O)₂NR₆R₇的取代基取代或不取代；

每個L₂在每次出現(xiàn)時獨立地選自O(shè)、NH、CO或S；

每個環(huán)A是C_3-10碳環(huán)，所述的可以連接在所述環(huán)A的相同的碳原子上或不同的原子上；

每個R₂是-OR₆、-NR₆R₇、-SR₆、-S(＝O)R₆、-S(＝O)₂R₆、5-10元雜芳基或3-10元雜環(huán)基，每個雜環(huán)基和雜芳基在每次出現(xiàn)時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S＝O或S(＝O)₂的雜原子，每個R3在每次出現(xiàn)時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R₁₉取代或不取代；

每個R₃和R₄在每次出現(xiàn)時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C_1-6烷基、、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、氧代、-OR₆、-NR₆R₇、-CN、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇或-S(O)₂NR₆R₇或-C_3-10碳環(huán)基、每個雜環(huán)基和雜芳基在每次出現(xiàn)時獨立地包含1、2、3或4 個選自N、0、S、S＝0或S(＝O)₂的雜原子；每個R₃和R₄在每次出現(xiàn)時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、氧代、-OR₆、-NR₆R₇、-CN、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇或-S(O)₂NR₆R₇的取代基取代或不取代；

每個R₅在每次出現(xiàn)時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C_1-6烷基、-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、C_1-6雜烷基、-CN、-OR₆、-C_1-6亞烷基-(OR₆)_1-3、-O-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-SR₆、-S-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-NR₆R₇、-C_1-6亞烷基-NR₆R₇、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇、-S(O)₂NR₆R₇或-C_3-6碳環(huán)基，每個雜環(huán)基和雜芳基在每次出現(xiàn)時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S＝O或S(＝O)₂的雜原子；每個R₃和R₄在每次出現(xiàn)時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、氧代、-OR₆、-NR₆R₇、-CN、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇或-S(O)₂NR₆R₇的取代基取代或不取代；

每個R₆和R₇在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或-C1-6烷基，每個R₆和R₇獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R₁₉取代或不取代；或R₇和R₇與它們共同連接的N原子一起形成3-10元雜環(huán)，所述的3-10元雜環(huán)可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的雜原子，且所述的3-10元雜環(huán)獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R₁₉取代或不取代；

每個R₁₉在每次出現(xiàn)時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C_1-6烷基、-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、C_1-6雜烷基、-CN、-OR₆、-C_1-6亞烷基-(OR₆)_1-3、-O-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-SR₆、-S-C_1-6亞烷基-(鹵素)_1-3、-NR₆R₇、-C_1-6亞烷基-NR₆R₇、-C(＝O)R₆、-C(＝O)OR₆、-OC(＝O)R₆、-C(＝O)NR₆R₇、-NR₆C(＝O)R₇、-S(O)₂NR₆R₇或-C_3-6碳環(huán)基；

s選自0、1、2、3、4、5或6；

p選自0、1、2、3、4、5或6；

q選自0、1、2、3、4、5或6。

U獨立地選自-C_0-4烷基-、-CR₈R₉-、-C_1-2烷基(R⁸)(OH)-、-C(O)-、-CR₈R₉O-、-OCR₈R₉-、-SCR₈R₉-、-CR₈R₉S-、-NR₈-、-NR₈C(O)-、-C(O)NR₈-、-NR₈C(O)NR₉-、-CF₂-、-O-、-S-、-S(O)_m-、-NR₈S(O)_m-、-S(O)_mNR₈-；

Y不存在或選C_3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環(huán)基、5-12元螺環(huán)基、5-12元螺雜環(huán)基、芳香基或者雜芳香基，其中所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)基、稠環(huán)基、稠雜環(huán)基、螺雜環(huán)基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G¹所取代；

Z獨立地選自氰基、-NR₁₀CN、

鍵c為雙鍵或者三鍵；

當c為雙鍵時，R^a、R^b和R^c各自獨立地選自H、氘、氰基，鹵素、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基。其中所述烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1個或多個G²所取代；

R^a和R^b或R^b和R^c任選與它們連接的碳原子共同形成一任選含有雜原子的3-6元環(huán)；

當鍵c為三鍵時，R^a和R^c不存在，R^b獨立選自H、氘、氰基，鹵素、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基被一個或多個G³所取代；

R₁₀獨立地選自H、氘、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基或3-6元雜環(huán)基，其中所述烷基，環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被1個或多個G⁴所取代；

G¹、G²、G³和G⁴各自獨立選自氘、氰基，鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR₁₁、-OC(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R₁₂、-C(O)R₁₁、-NR₁₁R₁₂、-NR₁₁C(O)R₁₂、-NR₁₁C(O)NR₁₂R₁₃、-S(O)_mR₁₁或-NR₁₁S(O)_mR₁₂，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氘、氰基，鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環(huán)烷基或3-8元雜環(huán)基、C_6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR₁₄、-OC(O)NR₁₄R₁₅、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R₁₅、-C(O)R₁₄、-NR₁₄R₁₅、-NR₁₄C(O)R₁₅、-NR₁₄C(O)NR₁₅R₁₆、-S(O)_mR₁₄或-NR₁₄S(O)_nR₁₅的取代基所取代；R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵各自獨立選自氫、氘、氰基、鹵素、C_1-6烷基、C_3-8環(huán)烷基或3-8元單環(huán)雜環(huán)基、單環(huán)雜芳香基或者苯基；

且m為1或2。