[發明專利]一種靛紅-1,2,4-噁二唑類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 202110274885.4
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN113024530B
• 公開（公告）日: 2023-07-18
• 發明（設計）人: 李青山;郭慶壘;阮班鋒
• 申請（專利權）人: 合肥工業大學
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;C07D413/14;A61K31/4245;A61P29/00
• 代理公司: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 34101
• 代理人: 喬恒婷

本發明公開了一種靛紅?1,2,4?二唑類化合物及其制備方法和用途，其中靛紅?1,2,4?二唑類化合物的結構通式如下所示：本發明依據藥物的拼合原理和基于結構的藥物分子設計理念，在靛紅所具有的靛紅分子骨架上引入五元雜環結構，獲得了靛紅?1,2,4?二唑類衍生物。生物活性測試結果表明本發明靛紅?1,2,4?二唑類化合物對小鼠單核巨噬細胞白血病細胞具有良好的抑制活性。

技術領域

本發明涉及一種靛紅-1,2,4-二唑類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

炎癥過程是所有哺乳動物免疫防御的重要組成部分。急性炎癥是對人體造成的傷害，可能與病原體的入侵有關，因此需要提前準備防御措施。炎癥是由活化的專門細胞(如粒細胞和肥大細胞)活化引起的，這些細胞遍布全身，主要識別宿主細胞中不存在而在微生物中存在的結構，從而觸發多種反應，包括通過高毒性非特異性介質(例如活性氧)直接殺死病原體的細胞效應子。此類攻擊還會對健康的宿主細胞造成損害，需要嚴格控制。這種控制是通過流入適應性免疫系統的細胞來實現的，這些細胞產生特定的抗病原體應答，并通過調節(抑制)幾種不同類型的細胞從而達到對先天和適應性免疫應答調節的目的。這些調節也可以在病原體消除后終止免疫反應。如果無法消除病原體，或者無法適當調節免疫反應，那么與感染相關的大多數癥狀的免疫病理也可能持續存在，這種持續性免疫反應的后果可能很嚴重。隨著哺乳動物的衰老，維持適當的免疫穩態所需的復雜調節回路可能會受到損害，結果是免疫控制失衡，傾向于先天應答。在人類中，這表現為一種特征，即存在比年輕人中常見的更高水平的全身性炎癥標記物，其中一些與有害健康結果有關。

巨噬細胞在炎癥過程中起關鍵作用。它們在非特異性防御(先天免疫)中起作用，并有助于啟動特異性防御機制(適應性免疫)。巨噬細胞負責抗原的識別和加工，以及將外源抗原呈遞給抗原特異性T細胞并清除死細胞。在脂多糖(LPS)刺激后，巨噬細胞中激活了主要的細胞內信號傳導途徑：MyD88依賴性途徑。MyD88依賴性途徑的激活導致兩條不同的下游信號傳導途徑的激活：轉錄因子NF-κB途徑和MAPK途徑。這兩個途徑誘導協調宿主的炎癥反應的多種炎癥介質的表達和釋放。

Isatin(2,3-dioxindole)是在大多數植物中發現的天然化合物，是一類重要的雜環化合物。Isatin衍生物是合成中重要的底物，可用于合成多種雜環化合物，并用作藥物合成的原料。近年來，由于其強大的生物學和藥理活性，靛紅衍生物已在有機和藥物化學領域占有重要地位。由于存在同時含有酮基和內酰胺基團的生物活性吲哚部分，Isatin及其衍生物具有多種生物學特性，例如抗腫瘤、抗菌、消炎、鎮痛、抗分枝桿菌、抗驚厥、抗病毒、驅蟲、抗HIV、抗氧化劑、中樞神經系統抑制活性等。靛紅還顯示酶抑制活性和作為消滅腫瘤細胞細胞的毒性劑。此外，Isatin衍生的化合物在大腦中對多種類型的感染具有多種作用，它也顯示出抗增殖和半胱天冬酶抑制劑活性。

二唑是一個五元含氮和含氧雜環，其已被普遍用作核心骨架以產生各種新的治療分子。其中，1,2,4-二唑由于其重要的生物學活性，例如抗病毒、殺菌、除草、鎮痛和抗炎，因此引起了廣泛關注。二唑在藥物研究中通常被認為是酯和酰胺的生物等排體，在藥物研發中心它們也已被用作二肽類似物，表現出高效低毒的效果。同時，據研究推測可以利用細胞中的氨基酸轉運系統將二唑核傳遞至靶細胞以實現藥物活性。通常，1,2,4-二唑的生物活性歸因于其作為酯或酰胺官能團的生物電子等排體取代，雜環骨架對水解反應進行的抗性以及因此而帶來的在室溫下不同pH水介質中的穩定性。此外，引入氨基會增加相應的二唑衍生物的氫鍵結合能力和/或改變其電性，從而提升與生物系統作用時的分子識別能力。

發明內容

本發明旨在提供一種靛紅-1,2,4-二唑類化合物及其制備方法和用途。本發明依據藥物的拼合原理和基于結構的藥物分子設計理念，在靛紅所具有的靛紅分子骨架上引入五元雜環結構，獲得了靛紅-1,2,4-二唑類衍生物。生物活性測試結果表明本發明靛紅-1,2,4-二唑類化合物對小鼠單核巨噬細胞白血病細胞具有良好的抑制活性。

本發明靛紅-1,2,4-二唑類化合物，具有如下結構通式：