[發(fā)明專利]一種用于治療胃潰瘍的pH響應(yīng)性的自組裝載藥微囊的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202110274272.0
• 申請(qǐng)日: 2021-03-15
• 公開（公告）號(hào): CN112915070A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓博;王琪;徐宇;薛芮;范晶敏;李敏;王洪正;余航;管嘉威;田方圓;于瑋;陳文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石河子大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K47/02;A61K33/245;A61K31/7024;A61K31/65;A61P1/04;C01F11/18
• 代理公司: 烏魯木齊中科新興專利事務(wù)所(普通合伙) 65106
• 代理人: 李靜

本發(fā)明涉及一種用于治療胃潰瘍的pH響應(yīng)性的自組裝載藥微囊的制備方法，該方法是由制備基底模板、載帶四環(huán)素模型藥物和載藥微囊的合成步驟完成。將具有胃黏膜膜保護(hù)作用的鉍金屬離子和具有抗炎、抗菌作用的單寧通過自組裝，構(gòu)建成可以在胃內(nèi)低pH環(huán)境下釋放的空心微囊，微囊表面保留的酚羥基為微囊的功能化提供了靶向、緩釋等延伸空間的可能；鉍金屬離子很容易被PET/CT等檢測(cè)儀器識(shí)別，為藥物示蹤提供了可能，微囊的空腔可以載帶四環(huán)素等具有胺基和芐基的抗胃潰瘍的藥物，作為一種協(xié)同治療，從而為胃潰瘍伴有Hp感染患者提供安全而且有效的治療參考。該微囊制備過程無需其他輔料，節(jié)約了輔料。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于胃潰瘍藥物遞送的藥物載體領(lǐng)域，更具體的，用于治療胃潰瘍的pH響應(yīng)性的自組裝載藥微囊的制備方法，該藥物載體同時(shí)協(xié)同具有治療胃潰瘍的藥物活性。

背景技術(shù)

胃潰瘍(Gastric ulcer)是我國常見的上消化道酸相關(guān)性疾病，多于春秋季高發(fā)，常由胃酸分泌過多、胃黏膜屏障功能下降等多種因素引起。在侵襲因子增強(qiáng)，屏障作用減弱的情況下，胃粘膜上皮會(huì)發(fā)生充血水腫，嚴(yán)重者可以發(fā)生壞死脫落，當(dāng)上皮損傷達(dá)到或超過粘膜肌層時(shí)，則被稱作潰瘍。胃潰瘍可以導(dǎo)致一系列不適癥狀，嚴(yán)重者甚至可能引起消化道穿孔、出血、梗阻，甚至癌變。

Hp(Helicobacter pylori，幽門螺桿菌)被認(rèn)為是上消化道炎癥的首要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重危害著人們身體健康。我國由于飲食習(xí)慣等多方面原因，其感染率居高不下。我國普遍存在抗生素過度使用等問題，各類抗生素耐藥率在全球處于較高的水平，這也進(jìn)一步影響了Hp根除率與胃潰瘍的愈合。臨床實(shí)踐中廣泛使用的胃潰瘍治療藥物一般采用聯(lián)合用藥，包括毒蕈堿拮抗劑，抗酸劑，阻斷H-2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑和抗菌劑以及根除幽門螺桿菌的抗生素等，但根除率呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)，且持續(xù)使用這些藥物會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，例如毒蕈堿拮抗劑類會(huì)產(chǎn)生心律不齊，低鎂血癥，質(zhì)子泵抑制劑類會(huì)產(chǎn)生超敏反應(yīng)，男性乳房發(fā)育等。而其他一些治療方案，例如伴隨治療、序貫治療尚缺乏大規(guī)模多中心的研究，也沒有證據(jù)提示其和鉍劑四聯(lián)方案相比可以達(dá)到更好的治療效果。

因此，這一難題的解決亟需確定一種新的治療安全、有效的方法。從這個(gè)角度來看，天然藥用植物正變得越來越重要，因?yàn)樗鼈兙哂锌節(jié)冏饔玫亩喾映煞帧Ｔ谒幱弥参镏校喾右惨蚱渲委熖匦远艿綇V泛歡迎。YoshikazuI wasaki等人證明半純化的植物酚類物質(zhì)對(duì)乙醇化學(xué)誘導(dǎo)所致的胃粘膜損傷有強(qiáng)烈的抑制作用，髓過氧化物酶活性也受到明顯抑制，而超氧化物歧化酶活性明顯增強(qiáng)。胃腸激素方面，胃泌素、生長(zhǎng)抑素和組胺的分泌受到明顯抑制，前列腺素E(2)的分泌受到明顯刺激。賈淑平等人報(bào)道茶多酚能有效抑制變形鏈球菌、粘性放線菌和血鏈球菌的生長(zhǎng)、產(chǎn)酸等作用。人體通過攝入多酚類物質(zhì)可加強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，起到消炎功能。Jie Zang等人篩選多酚抗炎活性成分，并闡明其相關(guān)的分子機(jī)制。因此，發(fā)展了系統(tǒng)藥理學(xué)來預(yù)測(cè)成分與相應(yīng)的靶點(diǎn)和途徑之間的關(guān)系。闡明了多酚的抗炎作用，而且為該草藥的基質(zhì)成分和作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn)提供了有益的參考。本小組在前期研究中，構(gòu)建葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，已證實(shí)沒食子乙酸乙酯部位(富含鞣質(zhì))是治療UC的有效部位，且發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)通路治療結(jié)腸炎。

鉍(bismuth，Bi)屬ⅤA族金屬元素，目前被認(rèn)定為周期表中原子序數(shù)最大的穩(wěn)定元素。鉍化合物作為藥物進(jìn)入人體后容易代謝，經(jīng)腎24h代謝率為100％。其作為藥物開發(fā)的一種主要成分，有著廣泛的應(yīng)用前景。根據(jù)大量研究顯示，金屬鉍的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)于以下三個(gè)方面：抗腫瘤活性、潰瘍修復(fù)作用和抗菌活性。鉍類藥物在根除幽門螺桿菌方面顯示出極高的成功率，即使是對(duì)抗生素耐藥的菌株也是如此，事實(shí)上，它們?cè)谂R床上用于治療H.pylori感染已有數(shù)十年的歷史。鉍金屬作為一種新的配體金屬首次被應(yīng)用，發(fā)明人在解決了其水不溶性問題以后，成功的在模板上形成了堅(jiān)固的納米級(jí)薄膜，膜的形成是通過多酚的吸附開始的，并通過pH依賴的多價(jià)配位鍵控制。在模板去除后獲得了中空的金屬-酚醛網(wǎng)絡(luò)膠囊。實(shí)驗(yàn)過程中顯示出可控的pH依賴性降解和治療胃潰瘍的藥效。膠囊在體內(nèi)降解后，作為遞送藥物的該載體同樣對(duì)疾病具有治療作用。