[發明專利]CREG1蛋白用于預防或治療索拉非尼誘導的心肌損傷的醫藥用途

在審

• 申請號: 202110274042.4
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN112915196A
• 公開（公告）日: 2021-06-08
• 發明（設計）人: 韓雅玲;閆承慧;宋紫萍;田孝祥;劉丹;張效林
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍北部戰區總醫院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P9/00;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 馬維駿

本發明涉及E1A激活基因阻遏子蛋白的醫藥用途，具體涉及CREG1蛋白或其活性片段用于預防和/或治療索拉非尼誘導的心肌損傷及相關疾病的醫藥用途。實驗證明，索拉非尼干預引起野生型C57BL/6J小鼠心功能下降，同時心肌組織中CREG1基因的mRNA和蛋白表達均顯著下降，心肌損傷標志物明顯增加。而外源性給予CREG1重組蛋白后，可顯著降低索拉非尼誘導的心肌損傷和心功能異常。索拉非尼誘導的小鼠心肌細胞程序性壞死標志蛋白表達顯著增加，死亡方式為程序性壞死；外源性給予CREG1重組蛋白可顯著抑制索拉非尼誘導的心肌細胞程序性死亡發生，改善心功能。重組CREG1蛋白可以用于預防或治療索拉非尼引起的心肌損傷及相關疾病。

技術領域

本發明涉及E1A激活基因阻遏子(Cellular Repressor of E1A-stimulatedGenes，CREG1)蛋白的醫藥用途，具體涉及CREG1蛋白或其活性片段用于預防和/或治療索拉非尼誘導的心肌損傷及相關疾病的醫藥用途。

背景技術

隨著臨床腫瘤治療藥物的快速發展，腫瘤患者的生存率與生存質量得到了較大改善。然而，抗腫瘤藥物導致的心臟毒性也同時存在且不可忽視。2016年8月，歐洲心臟病學會(ESC)發布了首部用于指導臨床實踐的《2016ESC癌癥治療與心血管毒性科學聲明》，對腫瘤治療相關的心血管并發癥，例如心肌功能不全與心力衰竭、冠狀動脈疾病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管疾病與腦卒中、肺動脈高壓及心包并發癥等的發病機制、臨床評估與管理、預防緩解策略及長期隨訪流程進行了闡述和推薦。由于腫瘤性心臟病的研究開展較晚，抗腫瘤藥物心臟毒性的發生機制尚未闡明，進行抗腫瘤合并心血管并發癥治療的藥物研究成為臨床腫瘤研究亟待解決的問題。

臨床上容易導致心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有蒽環類藥物、氟嘧啶類藥物、人表皮生長因子受體2(ErbB2/HER2)抑制劑曲妥珠單抗和酪氨酸激酶抑制劑等。其中，靶向治療藥物VEGF通路抑制劑—索拉非尼，因其具有抑制絲氨酸和酪氨酸激酶活性，已被臨床上廣泛用于腎細胞癌、肝細胞癌及黑色素瘤的一線治療。然而，已有報道發現索拉非尼存在如下心血管風險：QT間期延長、高血壓、左室射血分數下降、進展性心力衰竭及急性冠脈綜合征和心肌梗死等。在隨機雙盲III期臨床試驗中發現，索拉非尼治療組與安慰劑組比較出現明顯的心臟缺血事件(2.7vs.0.04％，p＝0.01)。此外，索拉非尼還能夠增加壞死性心肌細胞死亡，抑制骨髓來源干細胞生長和線粒體復合物II，III，V及電子傳遞鏈等作用，抑制心梗后血管再生。因此，研發對抗索拉非尼心臟毒性又不影響其抗腫瘤治療效果的藥物具有重要的臨床應用前景。

CREG1是哈佛大學醫學院Gill教授在Hela細胞中發現的一種抑癌基因。后續研究證實，CREG1是一個高度保守的小分子糖基化修飾蛋白，含有3個6磷酸甘露糖糖結合位點，其主要細胞定位為溶酶體、線粒體及核周內質網，也能夠分泌到細胞外發揮功能。CREG1在成體各個組織和細胞中均廣泛表達，未分化的組織和細胞中表達顯著減少，是維持組織和細胞的分化穩態調控的重要分子。

近年來研究提示，CREG1在維持心肌細胞分化及穩態調控中發揮重要作用。在主動脈縮窄所致的心肌肥厚模型中，CREG1蛋白表達明顯下降，過表達CREG1蛋白能夠顯著降低心肌纖維化情況。發明人前期研究實驗也證實，CREG1重組蛋白具有明確的心肌保護作用。外源性給予CREG1蛋白能夠改善缺血再灌注損傷引起的心肌細胞凋亡，顯著抑制血管緊張素II誘導的小鼠心肌肥厚及心肌纖維化對抗心肌梗死小鼠心肌細胞凋亡和心肌重構發生，改善心功能。綜上，CREG1是非常重要的心肌細胞穩態調控蛋白。然而，CREG1是否調控索拉非尼誘導的心肌損傷中目前未見相關報道。

發明內容