[發(fā)明專利]藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110273940.8
• 申請日: 2017-09-18
• 公開（公告）號: CN113069417A
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯圖爾特·科爾;蒂莫西·詹姆斯·諾克斯
• 申請（專利權(quán)）人: 墨西哥氟石股份公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/06;A61K31/573;A61P11/00;A61P11/06;A61M15/00;A61K31/167
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;張福譽(yù)

本申請描述了一種藥物組合物。所述組合物包括：(i)藥物組分，其包括選自倍氯米松和其藥學(xué)上可接受的衍生物的至少一種倍氯米松化合物和至少一種長效β?2激動劑；(ii)推進(jìn)劑組分，其包括1，1?二氟乙烷(HFA?152a)；和(iii)甘油。

本申請是申請日為2017年9月18日、申請?zhí)枮椤?01780057285.4”、發(fā)明名稱為“藥物組合物”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/GB2017/052762的中國國家階段申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及從使用包括1，1-二氟乙烷(HFA-152a)的推進(jìn)劑的醫(yī)療裝置，如定量劑量吸入器(MDI)遞送藥物配制品。更具體地說，本發(fā)明涉及包括HFA-152a推進(jìn)劑和溶解或懸浮在推進(jìn)劑中的藥物配制品的藥物組合物和含有那些組合物的醫(yī)療裝置。本發(fā)明的藥物組合物特別適合于使用定量劑量吸入器(MDI)從加壓氣霧劑容器遞送。

背景技術(shù)

MDI是最重要型的吸入藥物遞送系統(tǒng)，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。它們被設(shè)計成使用液化推進(jìn)劑，其中藥物溶解、懸浮或分散，根據(jù)需要將不連續(xù)且準(zhǔn)確量的藥物遞送到患者的呼吸道。MDI的設(shè)計和操作在許多標(biāo)準(zhǔn)教科書和專利文獻(xiàn)中被描述。它們都包括容納藥物配制品的加壓容器、噴嘴和閥組合件，當(dāng)其被激活時能夠通過噴嘴分配受控量的藥物。噴嘴和閥組合件通常位于配備有嘴件的殼體中。藥物配制品包括推進(jìn)劑，其中藥物溶解、懸浮或分散，并且可以含有其它材料，如極性賦形劑、表面活性劑和防腐劑。

為了使推進(jìn)劑在MDI中令人滿意地起作用，它需要具有許多性質(zhì)。這些包含合適沸點(diǎn)和蒸汽壓，以便它可以在密閉容器中在室溫下被液化，但是當(dāng)MDI被激活時，即使在低環(huán)境溫度下也能遞送作為霧化配制品的藥物，從而產(chǎn)生足夠高的壓力。進(jìn)一步，推進(jìn)劑應(yīng)當(dāng)具有低的急性和慢性毒性并且具有高的心臟致敏閾值。它應(yīng)當(dāng)具有與藥物、容器和MDI裝置的金屬和非金屬組分接觸的高度化學(xué)穩(wěn)定性，并且具有從MDI裝置中的任何彈性體材料提取低分子量物質(zhì)的低傾向。推進(jìn)劑還應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑺幬锞S持在均勻溶液中、在穩(wěn)定的懸浮液中或在穩(wěn)定的分散體中足夠的時間以允許在使用中可重復(fù)遞送藥物。當(dāng)藥物懸浮在推進(jìn)劑中時，液體推進(jìn)劑的密度理想地類似于固體藥物的密度，以避免藥物顆粒在液體中快速下沉或漂浮。最后，推進(jìn)劑不應(yīng)當(dāng)對使用中的患者造成顯著的可燃性風(fēng)險。特別是，當(dāng)與呼吸道中的空氣混合時，它應(yīng)當(dāng)形成不易燃或低可燃性的混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)具有合適的性質(zhì)組合，并且多年來是最廣泛使用的MDI推進(jìn)劑，通常與三氯氟甲烷(R-11)共混。由于國際關(guān)注如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷等全氟和部分鹵化氯氟烴(CFC)正在破壞地球的保護(hù)性臭氧層，許多國家簽訂了一項(xiàng)協(xié)議，蒙特利爾議定書，規(guī)定其制造和使用應(yīng)當(dāng)受到嚴(yán)格限制，并且最終徹底淘汰。二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在1990年代逐步淘汰用于制冷，但由于蒙特利爾議定書中的必要用途豁免，MDI領(lǐng)域中仍在少量使用。

引入1，1，1，2-四氟乙烷(HFA-134a)作為替代制冷劑和用于R-12的MDI推進(jìn)劑。還在MDI領(lǐng)域中引入1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227ea)作為二氯四氟乙烷(R-114)的替代推進(jìn)劑，并且有時單獨(dú)使用或與HFA-134a共混使用，用于此應(yīng)用。

盡管HFA-134a和HFA-227ea具有較低的臭氧消耗潛能值(ODP)，但它們分別具有全球變暖潛勢(GWP)，1430和3220，現(xiàn)在被一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為過高，特別是當(dāng)它們被釋放到大氣中用于分散用途時。

最近已經(jīng)受到特別關(guān)注的一個工業(yè)領(lǐng)域是汽車空調(diào)領(lǐng)域，其中HFA-134a的使用由于歐洲移動空調(diào)指令(2006/40/EC)而受到監(jiān)管控制。工業(yè)界正在開發(fā)許多可能的HFA-134a替代品，用于汽車空調(diào)和其它具有低溫室升溫潛勢(GWP)以及低臭氧消耗潛勢(ODP)的應(yīng)用。這些替代品中的許多包含氫氟丙烯，尤其是四氟丙烯，如2，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234yf)和1，3，3，3-四氟丙烯(HFO-1234ze)。