[發(fā)明專利]一種電化學微通道反應裝置制備熊去氧膽酸的方法

有效

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• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN113026038B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發(fā)明（設計）人: 龔軒;李恒東;王如勇
• 申請（專利權）人: 福建海西新藥創(chuàng)制有限公司
• 主分類號: C25B3/25
• 分類號: C25B3/25;C25B3/07;B01J19/00
• 代理公司: 天津盛理知識產(chǎn)權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

本發(fā)明提供了一種利用電化學微通道反應裝置生產(chǎn)熊去氧膽酸的方法。該方法以熊去氧膽酸中間體7K?LCA(7?酮石膽酸)為原料，利用電化學微通道反應裝置快速安全地合成熊去氧膽酸，避免了危險和苛刻條件，提高了安全性，并且操作簡便，減少了副反應，極大地提高了產(chǎn)率，能夠大幅降低生產(chǎn)成本，具有很好的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及到一種利用電化學微通道反應裝置制備熊去氧膽酸的生產(chǎn)工藝。

背景技術

藥物熊去氧膽酸(Atorvastatincalcium)，化學名為3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，英文名稱為Ursodeoxycholic，在醫(yī)學上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利于膽結石中的膽固醇逐漸溶解。熊去氧膽酸結構式如下式表示：

目前各類專利和文獻中有關熊去氧膽酸的合成路線、制備方法較多，熊去氧膽酸的制備方法一般有以下3種：

1.從活熊膽汁中引流，但是違背動物保護法，來源受限；

2.化學合成法，即以牛、豬、雞、鴨等。動物膽汁中的膽酸、豬去氧膽酸、鵝去氧膽酸等為原料合成得到，或者以非膽酸類甾體為原料合成；

3.以膽酸或鵝去氧膽酸為原料，利用生物酶促轉化法合成。

其中，鵝去氧膽酸價格低廉并且來源廣泛，因此是合成熊去氧膽酸較為普遍的方法。利用鵝去氧膽酸為起始原料，制成7K-LCA(7-酮石膽酸)中間體后經(jīng)一步選擇性還原得到熊去氧膽酸，其合成路線如下：

針對7K-LCA的還原，CN105418712中提供了用氫氣催化氫化的方法，此方法需要使用氫化反應釜，不便于操作，有一定劇烈爆炸的風險，且需要使用貴金屬催化劑，成本較高。

CN110799519中提供的方法使用了微通道反應器利用氫氣催化加氫的方法，也需要在通入氫氣時維持一定的壓力，具有一定的爆炸風險，同樣需要使用貴金屬催化劑，且金屬催化劑需要預先填充到連續(xù)流動反應用采樣管柱中，增加了操作，且對設備要求較高，額外增加了成本。

田禾發(fā)表的論文使用了電化學的方法還原，傳統(tǒng)的電化學方法中，電流效率會限制電化學還原反應的速率，進而影響整個反應進程，故無法在工業(yè)化生產(chǎn)中實施。

綜上所述，針對現(xiàn)有技術得不足，亟需尋求一種新的制備熊去氧膽酸的方法，該方法應避免苛刻和危險條件，反應溫和，利于操作，收率高，可工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有熊去氧膽酸合成方法的不足，本發(fā)明提供了一種利用電化學微通道反應裝置生產(chǎn)熊去氧膽酸的方法。該方法以熊去氧膽酸中間體7K-LCA(7-酮石膽酸)為原料，利用電化學微通道反應裝置快速安全地合成熊去氧膽酸，避免了危險和苛刻條件，提高了安全性并且操作簡便，減少了副反應，極大地提高了產(chǎn)率，能夠大幅降低生產(chǎn)成本，具有很好的應用前景。

本發(fā)明采用的技術方案如下：

本發(fā)明提供了一種利用電化學微通道反應裝置連續(xù)制備熊去氧膽酸的方法，將7K-LCA(7-酮石膽酸)與電解質(zhì)溶解在有機溶劑中制成均相溶液A，然后將制得的均相溶液A利用注射泵單股進樣通入電化學微通道反應裝置的進料口，在直流電源作用下，控制溫度在25℃～100℃進行反應，并用接收器接收流出液，得到熊去氧膽酸。

本發(fā)明的一些具體實施例中，上述利用電化學微反應裝置生產(chǎn)熊去氧膽酸的方法中，所述7-酮石膽酸與電解質(zhì)的摩爾比為1:1～1:5。

本發(fā)明的一些具體實施例中，上述利用電化學微反應裝置生產(chǎn)熊去氧膽酸的方法中，所述電解質(zhì)為四乙基氫氧化銨。