[發明專利]一種利用微反應裝置制備苯磺酸氨氯地平中間體的方法

有效

• 申請號: 202110273810.4
• 申請日: 2021-03-15
• 公開（公告）號: CN113024446B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 連昕;龔軒;王如勇
• 申請（專利權）人: 福建海西新藥創制有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90;C07D401/12;C07D209/48
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 趙瑤瑤

1.一種具有式I結構的苯磺酸氨氯地平中間體的制備方法：

其中，包括以下步驟：

β-二羰基化合物的制備：將1.61 g 2-氯乙醇與4.06 g鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽溶于20mlN,N-二甲基甲酰胺中，于50~60℃攪拌，TLC檢測反應完全后，向反應液中加入40 ml水與40 ml乙酸乙酯攪拌，分液，棄去水相，有機相用30 ml飽和食鹽水洗滌兩遍，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得到β-二羰基化合物中間體粗品，直接用于下一步；

將上述粗品溶于20 mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入2.46 g叔丁醇鉀于20~25℃攪拌約15min，加入4.18 g4-溴乙酰乙酸乙酯，于20~25℃攪拌，TLC檢測反應完全后，向反應液中加入40 ml水與40 ml乙酸乙酯攪拌，分液，棄去水相，有機相用30 ml飽和食鹽水滌兩遍，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得到β-二羰基化合物，直接用于下一步；

將上述3.19 gβ-二羰基化合物、43 mg哌啶與30 mg乙酸混合，溶于10 ml乙醇中，攪拌均勻，制得均相溶液A；

將1.40 g鄰氯苯甲醛溶于10 ml乙醇中，攪拌均勻，制得均相溶液C；

將均相溶液A和均相溶液C分別以0.100mL/min的流速泵入Y型混合器，混合后通入盤管內徑為1mm的第一微反應器中，該反應器體積為15mL，反應溫度控制在90℃，反應停留時間為20 min；

同時將1.15 g3-氨基巴豆酸甲酯溶于10 ml乙醇中，攪拌均勻，制得均相溶液B；

將均相溶液B以0.100mL/min的流速泵入T型混合器，混合后通入盤管內徑為1mm的第二微反應器中，該反應器體積為30 ml，反應溫度控制在90℃，反應停留時間為20min，收集第二微反應器的流出液，向體系中加入15 ml水，于25±5℃下攪拌60~90min，析出淡黃色固體，抽濾，用乙醇:水=1:1的混合溶劑洗滌，50℃真空干燥，得到合環產物即所述的苯磺酸氨氯地平中間體。