[發明專利]光敏劑驅動的二聚體前藥共組裝納米粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110267811.8
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113135875B
• 公開（公告）日: 2022-10-18
• 發明（設計）人: 羅聰;張申武;孫進;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61K41/00;A61K31/337;A61K9/16;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一種光敏劑(PPa)驅動的氧化敏感的卡巴他賽二聚體前藥(CTX?S?CTX)共組裝納米粒，屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域。通過硫代羥基乙酸酐和卡巴他賽反應得到前藥CTX?S?CTX，然后將合成的前藥CTX?S?CTX、光敏劑和PEG修飾劑溶解到有機溶劑中，緩緩滴加到去離子水中，透析后即得。本發明的共組裝納米制劑實現了載藥量高、穩定性好、毒副作用低和腫瘤部位定點解體等技術效果，為開發二聚體前藥的遞送、光動化療的聯合應用提供新的策略和更多的選擇，滿足臨床中對高效化療制劑的迫切需求。

技術領域

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型技術領域，具體涉及一種光敏劑驅動的氧化敏感的卡巴他賽二聚體前藥共組裝納米粒，具體涉及包括光敏劑(焦脫鎂葉綠酸a，PPa)驅動的氧化敏感的卡巴他賽二聚體前藥共組裝納米粒的構建以及其在藥物傳遞中的應用。

背景技術

目前，人類健康不斷受到多種惡性腫瘤的威脅，盡管各種新興的治療方法已經被開發用于癌癥治療，化療仍然是臨床實踐中最常用的治療方法之一。由于大多數常規化療藥物的理化性質較差，腫瘤靶向能力較差，導致臨床化療結果往往不盡人意。此外，由于治療窗口狹窄，一些化療藥物通常會導致嚴重的全身毒性。近年來，納米技術已被廣泛應用于解決化療藥物溶解性差和脫靶效應等問題。多種納米藥物已被開發并應用于癌癥治療，如紫杉醇白蛋白納米粒(Abraxane)。值得注意的是，大多數的藥物由于被非共價包裹在納米載體中，從而導致了載藥量低、藥物易泄漏和載體相關毒性等缺陷。此外，復雜的制備技術已被廣泛認為是阻礙大多數常規納米藥物臨床成功轉化的主要障礙之一。因此，科學家們致力于構建一種簡單、高效的納米粒給藥系統(nano-DDS)用于癌癥的治療。

近十年來，人們努力開發無載體的前藥自組裝的納米粒。前藥自組裝納米粒具有制備簡便、重現性好、載藥能力高和可忽略載體材料誘導的毒性等顯著優勢，為抗癌藥物傳遞提供了一個很有前途的平臺。特別是同型二聚體前藥的自組裝納米粒子作為一種獨特而有前途的納米制劑，已經引起了廣泛關注。同型二聚體藥物前體納米組裝不僅具有與前藥納米粒相同的優點，而且比單體藥物的前藥納米粒具有更高的載藥能力。然而，大多數同型二聚體前藥由于具有對稱的分子結構通常具有較差的自組裝能力和組裝穩定性。因此，迫切需要解決同型二聚體前藥的組裝能力問題。

光動力治療(PDT)是一種被臨床認可的非侵入性的治療方式，具有局部選擇性和低的毒性。在激光照射下，光敏劑產生的活性氧(ROS)可殺死腫瘤細胞。值得注意的是，大多數具有高度共軛芳香結構的光敏劑通常表現出較強的分子間力。疏水的光敏劑賦予納米體系更強的分子間疏水力、氫鍵力以及π-π堆積作用。

化療與PDT聯合是通過化療藥物與光敏劑的協同作用提高腫瘤治療效率的有效策略。更重要的是，減少化療藥物的劑量可以顯著減輕化療相關的毒副作用，研究開發一種用于增強化學治療和光動力的協同治療效果的光敏劑驅動的同型二聚體前藥納米組裝體是當前亟待研究的重要課題。

發明內容

基于背景技術所述的技術問題，本發明進一步為了解決CTX疏水性差、難溶于水、包載于聚合物中導致載藥量低、藥物泄露和輔料相關毒性差等問題，設計一種光敏劑焦脫鎂葉綠酸a(PPa)驅動的氧化敏感的二聚體前藥納米粒，從而實現載藥量高、穩定性好、毒副作用低和腫瘤部位定點解體等技術效果，進而解決了二聚體前藥的自組裝問題和光敏劑的聚集誘導引起的淬滅(ACQ)效應，提高了化療和光動力學的聯合治療效果。

本發明的目的是合成氧化敏感的二聚體前藥(CTX-S-CTX)以及PPa驅動的二聚體前藥(CTX-S-CTX)共組裝納米粒(CTX-S-CTX/PPa納米粒)，包括藥物(PPa和CTX-S-CTX)單獨組裝而成，或藥物PPa和CTX-S-CTX和PEG修飾劑(DSPE-PEG_2K)組裝而成的納米粒。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：