[發明專利]TNFAIP3-TRAF1-NF-κB焦亡軸在制備防治胃炎或胃炎轉胃癌藥物的應用

在審

• 申請號: 202110267677.1
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN112972687A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 王芬;肖士郎;袁玲芝;劉曉明;蔡婷
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅三醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;C12Q1/6883;A61P35/00;A61P1/04
• 代理公司: 長沙軒榮專利代理有限公司 43235
• 代理人: 李喆

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及TNFAIP3?TRAF1?NF?κB焦亡軸在制備防治胃炎或胃炎轉胃癌藥物的應用。本發明的研究表明，在胃炎或胃癌組織中，TRAF1、TNFAIP3、NLRP3及焦亡相關分子的表達水平顯著提高，且TRAF1可通過激活NF?κB通路進而激活焦亡通路，TNFAIP3可降低TRAF1的泛素化水平，增加TRAF1穩定性，促進TRAF1下游通路的活化，因此，TNFAIP3?TRAF1?NF?κB?焦亡軸可以作為防治胃炎或胃炎轉胃癌藥物的靶點，通過降低TNFAIP3/TRAF1的表達或阻止TRAF1與TNFAIP3的相互作用可抑制該靶位點，進而阻止萎縮性胃炎的發生與進展。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及TNFAIP3-TRAF1-NF-κB焦亡軸在制備防治胃炎或胃炎轉胃癌藥物的應用。

背景技術

胃癌是全球第五大最常見的癌癥和第三大最常見的癌癥死亡原因，而慢性萎縮性胃炎是胃癌發生的一個重要原因，因此尋找在萎縮性胃炎發生及炎癌轉變過程起關鍵作用的分子是十分重要的。

目前研究發現：胃粘膜組織內免疫細胞的高度浸潤、炎性細胞因子及活性氧化物的大量產生、多種致癌通路如JAK-STAT3通路、(PI3K)/Akt的活化引起胃壁細胞的死亡；壁細胞的大量丟失使多種生長因子，如雙調蛋白、TGF-α、shh表達失調；這些分子的表達失調進而導致胃粘膜細胞的異常分化，最終造成癌癥的發生。盡管現在已有多種將上述生物過程及通路作為治療靶點的治療方案，但癌癥的遺傳異質性以及微環境的動態變化常使得靶向藥物療效降低，甚至失去療效。因此尋找新的胃炎發生及胃炎癌轉變靶點是十分重要的。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明通過多個臨床數據庫對胃炎組織、正常組織、胃癌組織或腸化生組織進行TRAF1、TNFAIP3、NLRP3以及焦亡相關分子的表達水平的分析，并對不同疾病階段的表達上調基因進行KEGG富集分析，可以發現TRAF1、TNFAIP3、NLRP3以及焦亡相關分子在病理組織中的水平顯著升高，且NF-κB通路在各個疾病階段均發生顯著活化；再根據spearman分析算TRAF1表達量、NF-κB通路富集分數及焦亡通路富集分數之間的相關系數，可知三者存在顯著的正相關，說明TRAF1可通過激活NF-κB通路進而激活焦亡通路。還構建了TRAF1與其高度共表達蛋白之間的蛋白互作網絡，發現TRAF1與TNFAIP3有直接的功能聯系，且TNFAIP3可降低TRAF1的泛素化水平，增加TRAF1穩定性，促進TRAF1下游通路的活化；由此可知，存在TNFAIP3-TRAF1-NF-κB炎癥通路-焦亡軸，促進胃炎或胃炎向胃癌轉化，可以通過降低TNFAIP3/TRAF1的表達或阻止TRAF1與TNFAIP3的相互作用，進而阻止萎縮性胃炎的發生與進展。

基于上述發現，本發明的目的在于提供TNFAIP3-TRAF1-NF-κB焦亡軸在制備防治胃炎或胃炎轉化為胃癌藥物中的應用。

進一步的，所述藥物包括：TNFAIP3和/或TRAF1的表達抑制劑、阻止TNFAIP3與TRAF1相互作用的藥物。

基于同一發明構思的，本發明還提供了一種防治胃炎或胃炎轉化為胃癌藥物組合物，所述組合物包含TNFAIP3表達抑制劑、TRAF1表達抑制劑、阻止TNFAIP3與TRAF1相互作用的藥物中的一種或多種。

進一步的，所述藥物組合物還包括藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物中的至少一種。

有益效果：