[發(fā)明專利]一種三氮唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202110267569.4
• 申請日: 2021-03-12
• 公開（公告）號: CN113045550A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱永強(qiáng);雷萌;苗航;王雪源
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳濟(jì)康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/06
• 分類號: C07D403/06;A61K31/506;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P31/12;A61P27/02;A61P25/00;A61P37/08;A61P11/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 吳爽;徐冬濤

本發(fā)明公開了一種三氮唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該三氮唑類衍生物結(jié)構(gòu)如式I所示，本發(fā)明的三氮唑類衍生物可作為CRM1抑制劑，用于制備與CRM1活性相關(guān)疾病的治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三氮唑類衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，惡性腫瘤仍然是威脅人們生命的主要疾病之一。癌癥的治療雖然已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但還未能從根本上治療癌癥。目前上市的抗癌藥物雖然具有一定的療效，但它們大多是細(xì)胞毒藥物，具有嚴(yán)重的毒副作用。因此，如何從有效的腫瘤靶點(diǎn)出發(fā)來研究靶向性的新型抗癌藥物成為醫(yī)藥工作者的當(dāng)務(wù)之急。

來自大部分主要人類實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細(xì)胞表現(xiàn)出多種致癌蛋白、腫瘤抑制蛋白、以及細(xì)胞周期調(diào)控子的異常細(xì)胞定位。例如，某些p53突變可導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)定位，而非細(xì)胞核定位。這導(dǎo)致了正常生長調(diào)控的缺失，盡管腫瘤抑制功能是完整的。在其他瘤中，野生型p53被隔離在細(xì)胞質(zhì)中或被迅速降解，再次導(dǎo)致其抑制因子功能的喪失。功能性p53蛋白的恰當(dāng)?shù)暮硕ㄎ坏幕謴?fù)可使腫瘤性細(xì)胞的一些特性正常化，可恢復(fù)癌細(xì)胞對DNA損傷劑的敏感度，并且可導(dǎo)致長成的腫瘤消退。從其他腫瘤抑制蛋白如叉頭和Sullivar和c-Abl中獲得了類似數(shù)據(jù)。此外，一些腫瘤抑制因子和生長調(diào)控蛋白的異常定位可能與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。CRM1抑制可在家族性癥綜合征中提供特別有意義的應(yīng)用(例如，由一個p53等位基因缺失引起的李一佛美尼綜合征、BRCA1或BRCA2癌癥綜合征)，其中特異的腫瘤抑制蛋白(TSP)被清除或具有功能障礙，并且其中通過系統(tǒng)的(或局部的)CRM1抑制劑的給予實(shí)現(xiàn)的TSP水平的提高能夠幫助恢復(fù)正常的腫瘤抑制功能。

特異的蛋白和RNA由特異的轉(zhuǎn)運(yùn)分子輸入和輸出細(xì)胞核，若它們將分子輸入細(xì)胞核，則這被分類為輸入蛋白，若它們將分子輸出細(xì)胞核，則被分類為輸出蛋白。被輸入或輸出細(xì)胞核的蛋白質(zhì)包含核輸入定位(NLS)或核輸出(NES)序列，使它們與相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)因子相互作用。染色體區(qū)域穩(wěn)定蛋白1(CRM1)，也稱作輸出蛋白-1或Xpol，為主要的輸出蛋白。CRMl的抑制劑阻斷抑制蛋白和生長調(diào)節(jié)因子如p53、c-Ab1、p21、p27、pRB、BRCA1、IkB、ICp27、E2F4、KLF5、YAP1、ZAP、KIF5、HDAC4、HDAC5或叉頭蛋白(例如FOXO3a)的核輸出，它們與基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、血管生成以及表現(xiàn)遺傳相關(guān)。有結(jié)果表明CRM1抑制因子可誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，甚至是在致激活信號或生長激活信號存在的情況下，而不影響正常的(未被轉(zhuǎn)化的)細(xì)胞。大多數(shù)關(guān)于CRM1的功能研究都是使用天然產(chǎn)物來普霉素B(LMB)進(jìn)行的。來普霉素本身對腫瘤細(xì)胞具有很高的毒性，但因較大的胃腸毒性很難用于臨床。衍生LMB來改善類藥特性可得到保留抗腫活性并且可被動物腫模型更好地耐受的化合物。因此，核輸出抑制劑對腫瘤性紊亂及其他增生性素亂可具有有益效果。然而至今，用于在體外和體內(nèi)使用的小分子的類藥CRM1抑制劑仍然有一定的缺陷。