[發明專利]海洋抗膠質瘤天然活性物質鏈霉萘啶A及制備和用途

有效

• 申請號: 202110266902.X
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113024549B
• 公開（公告）日: 2022-01-11
• 發明（設計）人: 張治針;秦樂;勇括;連曉媛
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;C12N1/20;C12P17/18;C12R1/465
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種海洋抗膠質瘤天然活性物質鏈霉萘啶A及制備和用途，本發明從海洋沉積物中的鏈霉菌的代謝產物中分離得到，所述鏈霉菌分類命名為Streptomycessp.SY2111，保藏編號:CCTCC M 2021154。所述鏈霉萘啶A可顯著抑制人膠質瘤U87MG和U251細胞的增殖，可制備抗膠質瘤藥物，為膠質瘤的治療提供一種新的藥物分子。鏈霉萘啶A的化學結構式為：。

技術領域

本發明屬醫藥領域,涉及從海洋鏈霉菌Streptomyces sp.SY2111培養物的代謝產物中獲得具有抗膠質瘤活性的新化合物鏈霉萘啶A(streptonaphthyridine A)及其制備方法和在制備抗膠質瘤藥物中的應用。

背景技術

膠質瘤是一種常見和死亡率高的腦腫瘤，目前對膠質瘤治療方式主要包括手術切除、放療和以替莫唑胺為主的藥物療。但是，由于膠質瘤呈侵襲性生長，腫瘤組織與正常組織無明顯界限，而且，膠質瘤多位于腦的重要功能區，因此手術切除無法完全去除病灶組織。而放療毒副作用大。因此，藥物對膠質瘤的治療具有更重要的意義。然而，目前用于膠質瘤治療的藥物極為有限，替莫唑胺是唯一一個可單獨用于膠質瘤治療的藥物，也是目前治療膠質瘤的金標藥，但仍然存在毒性和耐藥性等問題。盡管分子靶向藥物為腫瘤的治療開辟了新途徑，但是靶向藥物在膠質瘤治療方面并未取得預期的治療效果。顯然，臨床上需要療效更好、安全性更高和作用機制獨特的新型抗膠質瘤藥物。

海洋深淵特殊的生境使深淵微生物可能與淺海微生物有不同的適應機制和代謝途徑，從而產生結構新穎和生物活性獨特的次生代謝產物。馬里亞納海溝是目前已知的海洋最深處，可達11000米。近幾年，隨著深?？碧郊夹g的發展，對馬里亞納海溝深淵微生物的研究也越來越多，表明馬里亞納海溝微生物資源豐富。然而，目前對馬里亞納海溝微生物代謝產物的研究不多，只有零星報道。大量研究表明，海洋微生物因其生境特殊、遺傳可控、可放大發酵等特性逐漸在海洋生物研究中成為研究重心，其中，放線菌是發現抗腫瘤藥或藥物先導化合物的重要來源。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種海洋抗膠質瘤天然活性物質鏈霉萘啶A(streptonaphthyridine A)，是一個新化合物，其化學結構式為：

本發明的第二個目的是提供鏈霉萘啶A的制備方法，通過以下步驟實現：

(1)鏈霉菌Streptomyces sp.SY2111的分離培養

取空氣干燥的海底沉積物用滅菌自來水溶解后搖床振蕩過夜，將樣品混懸液稀釋成一定的濃度，取一定量的樣品稀釋液均勻分散到含有固體培養基的培養皿中，在室溫條件下培養一定時間后,將不同的菌落分別轉移到另一含有固體培養基的培養皿中，在室溫條件下繼續培養一定時間。最后將生長良好的SY2111單一菌落接種到斜面培養基培養后置4℃冰箱保存備用。

所述的海底沉積物是從馬里亞拉海溝7281米深的海域獲得；所述樣品稀釋液的濃度為1×10^-4～1×10^-2g/mL；所述振蕩的轉速為160～180rpm；所述樣品稀釋液的取樣量為200μL；所述培養皿和斜面培養的固體培養基均為高氏瓊脂培養基；所述的室溫培養溫度為20～28℃；所述的培養時間為7～14天。

(2)鏈霉菌Streptomyces sp.SY2111的菌種鑒定

上述步驟(1)分離培養所獲得的菌株SY2111用目前實驗室普遍使用的16S rDNA序列分析方法鑒定其種類，確定為鏈霉菌，分類命名為Streptomyces sp.SY2111，已被中國典型培養物保藏中心-武漢中心保藏，保藏編號:CCTCC M 2021154。

(3)鏈霉菌Streptomyces sp.SY2111培養物的制備