[發明專利]一種基于級聯反應的納米酶與化療藥共載的仿生納米藥物載體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202110265438.2
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN112972423A
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 陳雪瑞;王艷麗;詹琳;張鈺曦;吳瀅華
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/46;A61K41/00;A61K47/54;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00;A61K33/242;A61K33/243;A61K9/19
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 白靜蘭;胡紅娟

本發明公開了一種基于級聯反應的納米酶與化療藥共載的仿生納米藥物載體，所述仿生納米藥物載體從外到內依次包括原代腫瘤細胞膜、金納米粒子、多功能響應的金屬有機框架和包埋于金屬有機框架內部的化療藥順鉑。本發明還公開了上述仿生藥物載體的制備方法及其在個性化腫瘤治療中的應用。該仿生納米藥物載體針對腫瘤病人的類型，選擇性地將原代腫瘤細胞傳代，并進行表面抗原蛋白的修飾，同時在激光的照射下，其通過級聯反應產生的氧氣和單線氧不僅能夠解決乏氧對順鉑療效的衰減問題，而且能夠提高光熱治療中激光的穿透深度，從而增強順鉑與光熱療的化療?光熱協同治療。

技術領域

本發明設計靶向載體，具體涉及一種基于級聯反應的納米酶與化療藥共載的仿生納米藥物載體及其制備方法和應用。

背景技術

傳統的腫瘤治療方式包括手術治療、放射治療和化療都存在著一定的內在局限，比如多藥抗藥性、高復發率、低療效。因而新興的聯合治療如化療和光療的整合治療方式有望提高治療效果并減少副作用。鉑藥是一種典型的化療藥物，目前已廣泛用于如乳腺癌，卵巢癌和肺癌等各種惡性腫瘤的臨床治療中。其中一種最常見的鉑藥如順鉑可以通過與DNA相互作用形成Pt–DNA，從而切斷基因復制和轉錄，誘導細胞凋亡。此外，順鉑能夠激活NADPH氧化酶，將NADPH轉化為NADP⁺，產生O2·^-，并在癌細胞中產生H₂O₂。盡管順鉑具有顯著的抗腫瘤活性，但是順鉑的治療過程目前伴隨著劑量限制性毒性、內在或獲得性耐藥性等嚴重的副作用。如公開號為CN110787146A的中國專利公開了一種氧化還原響應性腫瘤靶向順鉑納米遞藥系統的制備方法及其應用，涉及高負載順鉑高分子前體藥物及透明質酸包覆高負載化順鉑納米遞藥系統的構建及其制備，可用于腫瘤的主動靶向治療。本發明以聚乙烯亞胺為骨架，選用含有氧化還原響應性二硫鍵的胱胺與丁二酸酐反應后與順鉑絡合得到順鉑配合物。所得順鉑配合物與聚乙烯亞胺共價結合得到高負載量的順鉑高分子前體藥物，外層再包覆透明質酸靶向基團，得到具有腫瘤主動靶向作用的氧化還原響應性順鉑納米遞藥系統。與傳統化療藥物順鉑相比，本發明可實現腫瘤主動靶向遞藥和氧化還原響應性釋藥，發揮抗腫瘤治療作用的同時，可有效降低順鉑對機體其它臟器的毒副作用，具有良好的臨床應用前景。

腫瘤組織的缺氧不僅直接誘導腫瘤的惡性發展，而且對順鉑的Pt-DNA的形成有負面影響，從而削弱了順鉑的治療效果。一種對應的緩解缺氧的主要策略就是使用天然過氧化氫酶催化腫瘤微環境中過表達的H₂O₂(100μM-1mM)原位產生O₂。但是，由于天然酶在復雜的生物環境中不穩定，因此很容易失活并迅速降解。相反，兼具酶催化特性和納米材料穩定性的納米酶(即人工酶)因其經濟，穩定和耐用的優勢而備受關注。其中，金納米粒子在近紅外光區域(650-1100nm)中表現出良好的類酶活性，顯著的生物相容性，較高的光熱轉化效率和強大的局部表面等離子體共振(LSPR)特性。它們可以催化過量的H₂O₂產生O₂，以緩解腫瘤的缺氧并促進¹O₂的產生，并且在近紅外光照射下對癌細胞產生強烈的毒性。隨后，產生的高溫可以加速藥物釋放到腫瘤部位，并優先以光熱療法消融癌細胞。

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于級聯反應的納米酶與化療藥共載的仿生納米藥物載體及其制備方法，應用在制備治療腫瘤藥物中可以解決順鉑毒副作用大、靶向位點聚集不足的問題，以及進一步增強腫瘤微環境中的順鉑療效。

本發明提供的技術方案為：

一種基于級聯反應的納米酶與化療藥共載的仿生納米藥物載體，所述的仿生納米藥物載體從外到內依次包括腫瘤原代細胞膜、金納米粒子、多功能響應的金屬有機框架和包埋于多功能的響應金屬有機框架內部的順鉑。