[發明專利]牛磺酸脫氧膽酸鈉在防治失重性肌萎縮中的應用

有效

• 申請號: 202110263200.6
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113143937B
• 公開（公告）日: 2022-09-06
• 發明（設計）人: 張鵬;陳曉萍;李文炯
• 申請（專利權）人: 中國航天員科研訓練中心
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P21/00
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

本發明涉及牛磺酸脫氧膽酸鈉在制備預防和治療失重性肌萎縮的藥物中的應用。本發明通過實驗證明牛磺酸脫氧膽酸鈉能夠緩解失重性肌萎縮形成過程中的肌肉重量丟失、抑制肌萎縮特異因子Atrogin?1和MuRF1的增加，抑制失重誘導的慢肌纖維(MyHC?IIa)表達減少和快肌纖維(MyHC?IIb)表達增加，從而預防和對抗失重性肌萎縮的發生。

技術領域：

本發明涉及化合物牛磺酸脫氧膽酸鈉的新用途，具體涉及牛磺酸脫氧膽酸鈉在制備預防和治療失重性肌萎縮的藥物中的應用。

背景技術：

牛磺酸脫氧膽酸鈉(式I)是已知化學結構的化合物，英文名Sodiumtaurourdodeoxycholate，分子式C₂₆H₄₄NO₆SNa，CAS登錄號35807-85-3。

牛磺酸脫氧膽酸鈉(以下亦簡稱其縮寫：TUDCA)是內源膽汁酸的衍生物，天然存在于人體腸道中。

牛磺酸脫氧膽酸鈉具有抑制內質網應激反應的藥理活性，被廣泛應用于基礎科研實驗中。有報道認為TUDCA可以提升肥胖人群骨骼肌的胰島素敏感性，增強骨骼肌對葡萄糖的攝取等(Kars et al.,2010；Raciti et al.,2010)。臨床上，TUDCA應用于治療人體膽汁淤積性肝病(Kaplan and Gershwin,2005；Poupon et al.,1999)。

但迄今為止，未見有關牛磺酸脫氧膽酸鈉對失重性肌萎縮作用的報道。

骨骼肌按照本身的代謝類型特性可分為慢肌和快肌，分別由慢肌纖維蛋白和快肌纖維蛋白組成。慢肌又稱為紅肌，以有氧代謝為主；快肌也稱白肌，以無氧酵解代謝為主。骨骼肌中快、慢肌纖維蛋白含量的變化對肌萎縮的發生、發展具有重要的調控作用，即慢肌纖維蛋白含量的增加，可提高機體運動耐力，對肌萎縮疾病的發生具有預防和對抗作用。由此，通過增加慢肌纖維或和減少快肌纖維可預防和治療骨骼肌萎縮。

失重性肌萎縮不同于某些疾病引起的肌萎縮。航天飛行以及地面模擬失重模型(長期臥床、尾懸吊、制動等)導致的失重性肌萎縮模型，會導致骨骼肌蛋白質代謝失衡，即骨骼肌蛋白合成減少而降解增加，表現為骨骼肌重量明顯減輕、肌纖維橫截面積的減小、肌纖維類型轉變(即慢肌纖維減少而快肌纖維增加)等特征性改變。

目前已公認，骨骼肌特異的萎縮因子Atrogin-1以及MuRF1表達的增加，是引起骨骼肌蛋白降解大于合成、骨骼肌重量丟失、肌纖維橫截面積減小以及肌纖維類型相關蛋白改變的重要原因(Bodine SC,et al.Science,294:1704-1708,2001；Foletta VC,etal.Pflugers Arch-Eur J Physiol,461:325–335,2011)。

因此，找到抑制肌萎縮特異因子Atrogin-1以及MuRF1表達的物質，或者可以增加慢肌纖維或和減少快肌纖維的物質，可以制備用于預防和治療失重性骨骼肌萎縮的藥物。

發明內容：

本發明的目的是提供一種抑制肌萎縮特異因子Atrogin-1及MuRF1的表達，并且能夠增加肌萎縮后慢肌纖維表達、同時抑制快肌纖維的藥物。

本發明首次發現，牛磺酸脫氧膽酸鈉能夠達到上述發明目的。

本發明用以下三個實驗充分證實了牛磺酸脫氧膽酸鈉的新功能，均采用了國際公認的肌萎縮實驗方法和檢驗標準：

1、牛磺酸脫氧膽酸鈉可以減輕失重誘導的肌肉重量丟失