[發明專利]氧嗪酸鉀聯合腺嘌呤在誘導大鼠高尿酸腎損傷模型中的應用

在審

• 申請號: 202110263194.4
• 申請日: 2021-03-11
• 公開（公告）號: CN113040093A
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 李蘭;廖光能;陸燕蓉;李勝富;程冬旗
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A01K67/027
• 分類號: A01K67/027
• 代理公司: 北京一枝筆知識產權代理事務所(普通合伙) 11791
• 代理人: 張慶瑞

本發明涉及醫學領域，特別涉及氧嗪酸鉀聯合腺嘌呤在誘導大鼠高尿酸腎損傷模型中的應用。本發明利用氧嗪酸鉀作為尿酸酶抑制劑，阻斷尿酸分解代謝，并同時補充尿酸前體物質腺嘌呤，以達到升高尿酸水平的目的；通過不同劑量氧嗪酸鉀和腺嘌呤的聯合誘導，探索和優化大鼠高尿酸血癥的造模劑量和造模時間，建立一種腎臟病理損傷接近人類發病特點的、較為穩定的高尿酸腎損傷動物模型。本發明研究結果顯示：氧嗪酸鉀(1500mg/kg)聯合腺嘌呤(50mg/kg)連續灌胃5周能夠建立穩定的大鼠高尿酸腎損傷模型。

技術領域

本發明涉及醫學領域，特別涉及氧嗪酸鉀聯合腺嘌呤在誘導大鼠高尿酸腎損傷模型中的應用。

背景技術

尿酸是嘌呤代謝的終產物，高尿酸血癥是由于嘌呤代謝障礙使得尿酸生成增加和/或尿酸排泄減少所導致的一種代謝性疾病。隨著生活水平的提高，人們攝入的食物結構發生了重大變化，蛋白質及脂肪的攝入顯著提高，高脂血癥和高尿酸血癥的發病率也明顯提高。

大量研究結果表明，血尿酸水平升高與腎臟相關疾病、動脈粥樣硬化及冠心病、原發性高血壓、腦卒中等疾病的發生率、死亡率等呈獨立正相關。嚙齒類動物是高尿酸血癥研究中最常用的動物模型，但因嚙齒類動物具有尿酸酶，可將尿酸分解并排出體外，所以很難發生高尿酸血癥。嚙齒類動物高尿酸血癥模型建立主要從促進尿酸合成和抑制其排泄這兩方面考慮，方法眾多，但其誘導周期、腎損傷程度以及觀察指標差異較大。有數據顯示大鼠采用腺嘌呤聯合氧嗪酸鉀灌胃21d可建立大鼠的高尿酸腎損傷模型，病理觀察可見炎性細胞浸潤、腎小管局灶性萎縮、高劑量下腎小管擴張、細胞間質纖維化嚴重；酵母膏、氧嗪酸鉀、腺嘌呤、黃嘌呤、次黃嘌呤、乙胺丁醇等造模劑單劑或組合制劑通過灌胃及腹腔注射等方式給藥，可誘導嚙齒類動物高尿酸腎損傷模型。而給藥方式、使用的藥物及其劑量各異，不同種屬的嚙齒類動物對藥物的敏感性各不相同，導致造模周期不一致、動物腎臟損傷程度差異較大。

因此，建立一種腎臟病理損傷接近人類發病特點的、較為穩定的高尿酸腎損傷動物模型，具有重要的現實意義。

發明內容

有鑒于此，本發明通過不同劑量氧嗪酸鉀聯合腺嘌呤誘導大鼠高尿酸血癥，探索大鼠高尿酸血癥模型的最佳條件，為高尿酸血癥的治療研究提供可靠的動物模型。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了構建大鼠高尿酸腎損傷模型的誘導劑，包括氧嗪酸鉀和腺嘌呤。

在本發明的一些具體實施方案中，氧嗪酸鉀的濃度為1500mg/kg大鼠體重。

在本發明的一些具體實施方案中，腺嘌呤的濃度為50mg/kg大鼠體重。

基于上述研究，本發明還提供了所述的誘導劑在構建大鼠高尿酸腎損傷模型中的應用。

在本發明的一些具體實施方案中，所述誘導劑對大鼠連續灌胃5周，每周1次。

本發明還提供了大鼠高尿酸腎損傷模型的構建方法，取所述的誘導劑對大鼠灌胃。在本發明的一些具體實施方案中，氧嗪酸鉀的濃度為1500mg/kg大鼠體重。在本發明的一些具體實施方案中，腺嘌呤的濃度為50mg/kg大鼠體重。在本發明的一些具體實施方案中，所述誘導劑對大鼠連續灌胃5周，每周1次。

本發明將體重220～240g成年雄性Sprague-Dawley大鼠56只，按照每組8只分為正常對照組及不同劑量氧嗪酸鉀(1000、1500mg/kg)聯合腺嘌呤(0、50、100mg/kg)模型組6個，連續灌胃5周，每周對大鼠進行尾靜脈采血，檢測血清中血尿酸、血肌酐和血尿素氮水平。6周后取材，觀察大鼠腎臟的病理改變，腎組織炎癥、纖維化相關因子的mRNA及蛋白表達水平變化。