[發明專利]SIRT1在制備卵巢功能保護藥物方面中的應用

有效

• 申請號: 202110261144.2
• 申請日: 2021-03-10
• 公開（公告）號: CN112933215B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發明（設計）人: 王世宣;張金金;馬菱蔚
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P15/08;A61K48/00;C12N15/861;C12N15/12;C12N7/01
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 胡鎮西;程杰

本發明公開了一種SIRT1在制備卵巢功能保護藥物方面中的應用，屬于腫瘤生育保護技術領域。具體的是采用基因治療手段對受試哺乳動物體的卵巢原位注射一定劑量的AdV?SIRT1，并檢測SIRT1的過表達水平。通過對損傷部位進行修復以實現對卵巢功能重建的目的。因此，AdV?SIRT1重組載體及其藥物制劑可以在不影響抗癌效果情況下保護卵巢功能，其作為新型藥物在修復卵巢損傷和/或對抗延緩卵巢衰老和/或改善卵巢儲備功能和/或重建卵巢功能等方面發揮重要作用。

技術領域

本發明涉及SIRT1在卵巢功能保護藥物方面的應用，屬于腫瘤生育保護技術領域，具體地涉及一種SIRT1在制備卵巢功能保護藥物方面中的應用。

背景技術

卵巢功能和生育能力是影響女性生存質量的重要因素。現有影響女性卵巢功能的因素有：年齡、遺傳、免疫、醫源性、感染性、環境、行為學、社會心理等多種因素。其中化療導致的醫源性卵巢損傷在臨床常見且急需得到改善。

化療可導致卵巢功能受損，其引起的生殖內分泌紊亂可表現為閉經、不孕、圍絕經期癥狀及心理障礙等，且化療對卵泡損耗和卵巢功能的損傷是不可逆的，研究發現化療或者全身放療所致的女性卵巢早衰和不可逆轉的不孕發生率高達80～100％，嚴重影響患者的身心健康。

因此，探尋化療同時保護卵巢功能、減少卵巢損傷以及后期補救治療的措施顯得尤為重要。針對化療引起的卵泡損傷、卵泡池耗竭加速、卵巢儲備下降等問題，各地學者已開展多項研究。目前主要的生育功能保護措施如下。1、胚胎冷凍保存，其優點是技術較完善成熟、成功率較高；缺點是卵母細胞刺激和成熟需要4～6周，會導致化療延遲，故可能不適合需要緊急化療的患者，且需要男性伴侶或精子捐贈者，卵巢激素刺激不適合雌激素受體陽性的女性乳腺癌患者。2、成熟卵母細胞冷凍保存，其優點是不需要精子供體；缺點是目前成功率低于胚胎使用，同樣會延遲化療可能不適合浸潤性癌，激素刺激可能不適合乳腺癌。3、卵巢組織冷凍保存和再植入，成功率尚不明確，優點是化療時間無需延遲，可用于卵母細胞刺激延遲不恰當的患者；缺點是目前尚處試驗階段，可能導致繼發惡性腫瘤。

SIRT1是Frye等于1999年在人體內首次發現，其定位于人染色體10q21.3，基因長約為33.72kb，結構具備很高的保守性。SIRT1的cDNA開放閱讀框長約2，4kb，包含9個外顯子和8個內含子，可以編碼747個氨基酸約81.7kDa相對分子量的蛋白質。SIRT1的基本組成結構：主要由Rossmann折疊構成的一個保守性較高的大結構域：由一個鋅帶和一個螺旋結構組成的保守性較低的小結構域。底物結合在大小結構域之間形成的一個空隙中發生催化反應。SIRT1的特殊結構決定了它的生物學功能，包括參與基因轉錄、DNA復制、DNA損傷修復和代謝調控等一系列的細胞活動。

文獻“SIRT1在卵巢衰老方面的研究進展”中記載了合成的特異性煙酰胺腺甘酸二核苷酸-依賴性去乙酰化酶-1(SIRT1)激活劑SRT1720可通過激活SIRT1抑制MTOR信號通路，從而抑制始基卵泡募集、卵泡成熟和閉鎖，改善高脂飲食誘導肥胖小鼠的卵泡儲備，從而延長小鼠卵巢壽命。這是申請人團隊寫的SIRT1在卵巢功能保護方面的綜述，為探究干預該基因進而保護卵巢儲備和功能提供理論支持。

文獻“感染過表達Sirtuin1腺病毒對卵巢顆粒細胞的影響”中記載了外培養人卵巢原代顆粒細胞及KGN細胞系，感染過表達長壽蛋白-1(Sirtuin1)的腺病毒(Sirtuinl過表達重組腺病毒Sirtuinl-Adv購自生工生物工程有限公司)后，使用real-time PCR比較Foxo1、AMPK、AKT1、Pi3k、Caspase9相對表達水平，及自噬相關基因Atg5、mfn2、LC3B的相對表達水平。發現人卵巢顆粒細胞及傳代KGN細胞系感染腺病毒過表達Sirtuin1后，Sirtuin1表達水平升高，Foxo1、AMPK、AKT1、Pi3k、Caspase9mRNA表達水平均同向降低。