[發(fā)明專利]一種環(huán)十肽化合物及其在治療新生兒缺氧缺血性腦病中的應用

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• 申請日: 2021-03-09
• 公開（公告）號: CN113185581A
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發(fā)明（設計）人: 申麗;徐亞平;陳陸敏;薛亞偉;陶超;張曉璐
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C12P21/04;A61K38/12;A61P9/10;A61P25/00
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本發(fā)明涉及一種環(huán)十肽化合物及其在治療新生兒缺氧缺血性腦病中的應用。本發(fā)明環(huán)十肽化合物能一定程度降低OGD誘導的大鼠原代星形膠質細胞氧化應激損傷和細胞凋亡；還能顯著增強細胞中SIRT1的脫乙酰酶活性，是一種潛在的SIRT1激活劑，在治療缺氧缺血損傷相關疾病方面極具潛力，有望被開發(fā)用于制備NHIE治療藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于天然產物領域，具體涉及一種環(huán)十肽化合物及其在治療新生兒缺氧缺血性腦病中的應用。

背景技術

新生兒缺氧缺血性腦病(neonatal hypoxie-ischemic encephalopathy，NHIE)是指在圍產期窒息而導致腦的缺氧缺血性損傷。NHIE不僅嚴重威脅著新生兒的生命，更是新生兒期后病殘兒中最常見的病因之一。據統計，住院的新生兒中有18.1％是NHIE患兒。我國每年出生后窒息導致的傷殘嬰兒高達13.6％，數量高達約30萬的兒童因此變成殘疾兒童。目前，NHIE的治療選擇非常有限，除用低體溫療法治療輕度新生兒窒息所致的腦病外，臨床上使用的潛在的神經保護藥物，如氨基酸拮抗劑、自由基抑制劑和清除劑、生長因子、抗炎癥反應藥物以及抗凋亡藥物等由于療效不足和治療誘導的副作用，并沒有得到公認。

NHIE會導致人類新生兒死亡和慢性神經功能障礙，其發(fā)病機制十分復雜，機理尚未闡明。目前研究表明，NHIE與氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡和代謝障礙等諸多方面有關，其中氧化應激和細胞凋亡起著不可或缺的作用。星形膠質細胞構成大腦中大部分神經膠質細胞，是大腦發(fā)育、維持突觸和維持神經修復、功能和可塑性的關鍵介質，星形膠質細胞還參與構成血腦屏障。因此，基于氧化應激和細胞凋亡，尋找療效可靠的神經保護藥物、保護受損星形膠質細胞成為治療NHIE的有效策略。SIRT1是一種組蛋白去乙酰化酶，其能使蛋白質去乙酰化以調節(jié)轉錄、細胞凋亡、葡萄糖代謝、炎癥和氧化應激。研究已發(fā)現，SIRT1過表達或激活對中樞神經系統疾病具有保護作用。Hernandez等人證明Sir1^-/-小鼠在缺血后顯示出比野生型小鼠更大的梗塞體積。SIRT1通過脫乙酰化的表觀修飾手段負向調控氧化應激和細胞凋亡相關轉錄因子，有望為NHIE的臨床治療提供新的靶點。

氧糖剝奪(Oxygen-Glucose Deprivation，OGD)細胞模型是目前模擬人體缺氧缺血狀態(tài)的經典離體實驗模型，也是研究NHIE常用的細胞模型。建立大鼠原代星形膠質細胞OGD模型，體外模擬NHIE進行天然產物神經保護活性研究，能夠為研制開發(fā)NHIE治療藥物奠定良好基礎。

發(fā)明內容

先前發(fā)明人自黃花蒿內生真菌Myrothecium roridum IFB-E091分離獲得一種式I結構的環(huán)肽化合物，并發(fā)現式I化合物對SGC-7901、AGS或MGC-803等腫瘤細胞表現出極強的抑制活性，同時還可抑制SGC-7901細胞遷移。為進一步研究式I化合物的藥理活性，本發(fā)明提供式I化合物在預防和/或治療新生兒缺氧缺血性腦病中的應用。

本發(fā)明提供一種式I結構的環(huán)肽化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于式I結構如下：

本發(fā)明的另一實施方案提供一種制備上述式I化合物的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)將真菌Myrothecium roridum IFB-E091接入PD培養(yǎng)基中，于28℃、140rpm搖床培養(yǎng)5-7天，得種子液；

(2)將步驟(1)培養(yǎng)的真菌Myrothecium roridum IFB-E091進行發(fā)酵培養(yǎng)；將步驟(1)得到的種子液接種于固體發(fā)酵培養(yǎng)基中，于28-30℃靜置培養(yǎng)28-30天，得固體發(fā)酵產物；

(3)將步驟(2)得到的固體發(fā)酵產物粉碎陰干后用體積比1:1的氯仿/甲醇混合溶劑浸提2-3次，合并浸提液后減壓濃縮得到發(fā)酵產物浸膏；

(4)步驟(3)得到的發(fā)酵產物浸膏經色譜分離即得式I化合物。