[發明專利]用于治療心血管疾病的口服制劑

在審

• 申請號: 202110259129.4
• 申請日: 2014-06-06
• 公開（公告）號: CN113143888A
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發明（設計）人: 巴勃羅·馬丁·桑斯;賈維爾·厄巴諾·胡塔多
• 申請（專利權）人: 菲爾若國際公司;國家心血管研究基金會卡洛斯三世
• 主分類號: A61K9/58
• 分類號: A61K9/58;A61K31/60;A61K31/505;A61K31/40;A61P3/06;A61P9/10;A61K9/32
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 李華英

本發明涉及一種以使得乙酰水楊酸與他汀的相互作用最小化的方式包括HMG?CoA還原酶抑制劑、特別是他汀和乙酰水楊酸的藥物組合物，其用于預防或治療心血管疾病。

本申請是申請號為201410249657.1、申請日為2014年6月6日、發明名稱為“用于治療心血管疾病的口服制劑”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種以使得乙酰水楊酸與他汀的相互作用最小化的方式包括HMG-CoA還原酶抑制劑(特別是他汀)和乙酰水楊酸的藥物組合物，其用于預防或治療心血管疾病。

背景技術

心血管疾病是世界上的主要死亡原因之一并且這些疾病的最顯著性因素之一在于總/高密度脂蛋白(HDL)膽固醇水平。然而，近期的研發已經表明僅考慮使膽固醇水平處于控制之下不足以用于心血管治療。與這一需求一致，研究人員已經發現一些活性劑的組合應用提供了更有效的治療方法。

已經充分記錄了乙酰水楊酸在降低心肌梗死風險中的應用和他汀在降低膽固醇和預防或治療心血管疾病和腦血管疾病中的應用。實際上，具有升高膽固醇水平的處于心肌梗死高風險中的患者既服用他汀，又服用乙酰水楊酸，這并不罕見。然而，他汀和乙酰水楊酸的應用可能需要專門的護理以確保將藥物的相互作用、包括物理和化學不相容性和副作用保持最低，同時從這些藥物中獲得最大的有益性。

HMG-CoA還原酶抑制劑可以被分成兩種類型：那些作為前體藥物給予的類型，即內酯形式；和那些以活性成分形式給予的類型，即酸形式或酸形式的鹽(例如普伐他汀鈉、阿托伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣)。這些化合物不穩定，因為它們對熱、濕度、低pH環境和光敏感。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其鹽(包括鈣和鎂鹽)與其他他汀類藥物相比特別不穩定。特別地，作為分子內酯化反應的結果，阿托伐他汀被轉化成內酯。作為他汀類藥物崩解結果產生的主要降解產物(3R,5S)是內酯類和氧化產物。這一事實降解了阿托伐他汀的穩定性且由此縮短了其貯存期限。

現有技術中已知HMG-CoA還原酶抑制劑在貯存過程中在乙酰水楊酸的存在下降解。

文獻WO9738694公開了包含阿司匹林和他汀的藥物組合物。然而。他汀-阿司匹林相互作用的問題未得到解決。文獻EP1071403解決了所述相互作用的問題并且描述了雙層片形式的制劑。顆粒形式的阿司匹林存在于第一層中，而他汀存在于第二層中。然而，在雙層劑型中制備的組合產品可能無法防止活性劑彼此之間的相互作用。在這種情況中，該產品在其貯存期限過程中可能降解。這可能對患者產生嚴重的并發癥和攝取劑量不足。

文獻EP 1581194涉及包含普伐他汀和阿司匹林作為活性劑的多層片劑型。包含活性劑的層被屏障層隔離以防止其相互作用。然而，生產這種類型的片劑十分不便，并且尚不能肯定地了解在貯存期限過程中屏障層是否可能影響其效果。

文獻WO2011096665描述了通過用包含疏水性添加劑的屏障層給阿司匹林包衣防止HMG-CoA還原酶的穩定性降低。根據該文獻，當用常規的包衣材料給阿司匹林包衣時，HMG-CoA還原酶抑制劑降解。當將疏水性添加劑加入到包衣層中時，HMG-CoA還原酶抑制劑的降解減少。

鑒于上述描述，可以觀察到在需要服用這兩種藥物的患者中存在這樣的需求，其需要他汀-乙酰水楊酸制劑，這種制劑提供預防和治療心血管疾病中的最大效果，而沒有不期望的副作用以及通常與這種組合應用相關的藥物相互作用。

根據本發明，提供了藥物組合物，其包括選自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其鹽的HMG-CoA還原酶抑制劑以及乙酰水楊酸，該藥物組合物提供了對患者的最大有益性，而物理和化學不相容性最低，并且減少了通常與這種藥物的應用相關的副作用。

發明內容

本發明的作者已經發現，當以口服制劑提供乙酰水楊酸且乙酰水楊酸單元包衣的量高于6mg/cm²且所述包衣包含水溶性聚合物時，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的穩定性降低可以令人意外地得以防止。